子宮癌肉瘤分子病理特征及臨床治療進展

張英麗綜述 朱 滔 張 平審校

子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcomas，UCS)也稱為惡性混合中胚層腫瘤或惡性混合苗勒氏管腫瘤(MMMT)，是一種具有高度侵襲性且罕見的婦科惡性腫瘤，其患病率不足全部子宮惡性腫瘤的5%，但其相關的死亡在子宮惡性腫瘤引起的死亡中占比超過16%。自1940年第一次被報道以來，學者們已經提出了數個關于子宮癌肉瘤起源的假說，其治療方法和選擇也幾經變化，然而，患者的中位生存期并未得到改善。本文描述UCS的病理學特征并綜述子宮癌肉瘤的手術、化療和放療等治療選擇。

1 病理學特征

傳統來講，UCS被認為是肉瘤的一種亞型，在2003 WHO女性生殖道腫瘤分類中被列為混合苗勒氏管腫瘤(MMMT；癌肉瘤)，根據其間質成分的組織學特性，可以分為同源MMMT和異源MMMT[1]。自UCS被報道以來，它的起源一直存在著爭論，主要有以下幾個假設：(1)“碰撞理論”，即起源于2個完全不同的惡性細胞群;(2)“組合理論”，即起源于向2個不同方向分化的共同干細胞;(3)“化生或轉化理論”，即起源于單一類型腫瘤細胞的化生轉化[2]。

目前，有足夠的臨床、形態學和分子病理學證據證明UCS是一種化生性癌，其間質部分保留上皮成分的特征(即“轉化理論”)[3]。這一理論現被廣泛接受，并得到各種分子基礎研究結果的支持：絕大多數癌肉瘤的2種組織成分具有相似的染色體畸變、細胞遺傳學特征、雜合性缺失、p53和K-ras突變以及X染色體去活化模式。

修訂后的FIGO 2009分期將UCS與其他子宮肉瘤區分開來，并將其與子宮內膜癌并在一起，原因就是UCS和子宮內膜癌具有相似的發病高危因素，并且具有相似的疾病模式、化療敏感性及免疫組織化學和分子生物學特性[4-5]。由于UCS的預后比高級別子宮內膜樣腺癌更差，也有學者認為UCS應該單獨處理。

BRCA基因突變是卵巢癌發生的高危因素，一般認為子宮癌肉瘤與BRCA無關，但Shu等[6]報道，盡管已行卵巢預防性切除術，BRCA1突變者仍有發生子宮惡性腫瘤的風險。通過對525名存在BRCA1或BRCA2突變的婦女進行回顧性分析，發現盡管進行了輸卵管卵巢預防性切除，這些女性在術后10年內發生子宮惡性腫瘤(漿液性癌、癌肉瘤、平滑肌肉瘤)的風險仍有2.1%，與正常女性相比，風險增加了26倍。296名存在BRCA1突變且未行子宮切除的女性中，4名發展為子宮惡性腫瘤。盡管病例數有限，但如果這些結果能得到進一步證實，可能會對考慮行卵巢輸卵管預防性切除術的BRCA 突變患者產生一定影響。Urso等[7]在MSH2、MSH6和MLH1突變的HNPCC家族中識別出少數肉瘤，包括子宮肉瘤(癌肉瘤，平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤)作為Lynch綜合征的一部分。HNPCC綜合征患者存在基因錯配修復缺陷，其子宮肉瘤通常起源于子宮體下段，而這種情況在一般人群中很少見。

UCS是一種由惡性上皮和惡性間質成分組成的雙相腫瘤，大多數癌肉瘤的癌組織只有1種上皮成分，最常見的是低分化漿液性腺癌，也可以是子宮內膜樣癌、透明細胞癌、黏液性癌、鱗狀細胞癌和未分化的組織類型，其中鱗狀細胞癌作為單一的上皮成分極為少見。少數癌肉瘤的上皮成分由2種或種癌組成，由于癌肉瘤中上皮成分的比例變化巨大，在肉瘤成分占優勢的情況下，為鑒定上皮組分的具體類型往往需要大量的腫瘤樣本。

與上皮成分相似，大多數UCS也只存在單一的肉瘤成分，最常見的是同源高級別間質肉瘤；僅約33%的病例中可以鑒定出2種或更多種的肉瘤成分。異源成分多見于未分化肉瘤或間質肉瘤區域，最常見的異源成分為橫紋肌肉瘤，其次是軟骨肉瘤、骨肉瘤和脂肪肉瘤，惡性神經外胚層腫瘤以及向黑色素細胞、神經內分泌分化的腫瘤則極為罕見。

UCS的播散方式和高級別子宮內膜癌相似，通常存在血管和淋巴管浸潤，局部和遠處轉移均以癌為主要成分。因此，部分學者認為上皮成分比間質成分更具有侵襲性和轉移性，癌肉瘤的生物學行為取決于其上皮成分[8]，與異源間質成分無關，尤其是高級別子宮內膜樣癌、未分化癌、漿液性癌和透明細胞癌與癌肉瘤的轉移密切相關[9]。

免疫組織化學被廣泛用于鑒別診斷子宮內膜去分化癌和USC，但是，上皮和間質成分均可以呈現各種上皮和結締組織標記物染色陽性。UCS的免疫表型特征在于惡性上皮成分中抗細胞角蛋白抗體和上皮膜蛋白抗原(EMA)陽性的一致性。間質成分則顯示波形蛋白陽性。盡管間質成分偶爾也會有肌肉特異性肌動蛋白和α-平滑肌肌動蛋白陽性，但是其細胞角蛋白和抗EMA抗體陽性則支持該成分為上皮性來源。

2 臨床特征

FIGO將癌肉瘤重新分類為具有高度侵襲性的子宮內膜癌，其治療類似于Ⅱ型子宮內膜癌，預后比低分化子宮內膜癌更差，常見于絕經期婦女，極少出現在40歲以下的女性中。常見癥狀為陰道流血和/或血性白帶、腹痛和子宮增大。多數患者就診時已是Ⅲ期和Ⅳ期，可出現CA125血清水平升高。

同子宮內膜癌一樣，未生育、高齡、肥胖、暴露于外源性雌激素和長期使用他莫昔芬是癌肉瘤的高危因素。服用他莫昔芬患子宮內膜惡性腫瘤的風險增高2～7倍。據報道，癌肉瘤一般發生在他莫西芬治療后7～20年(中位數為9年)，口服避孕藥則能起到保護作用。

3 臨床治療

癌肉瘤是一種高度侵襲性的腫瘤，Ⅲ期癌肉瘤的5年生存率僅為30%。目前，沒有專門的UCS診療指南，大多數婦科腫瘤中心采用和Ⅱ型子宮內膜癌一樣的手術方式：全子宮切除術，雙卵巢輸卵管切除術，腹腔細胞學檢查，盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除及大網膜切除。癌肉瘤對放化療缺乏敏感性，雖有一些研究表明術后輔助放化療能提高術后無病生存率[10]，但至今尚缺乏足夠的證據證實術后放療和(或)化療能改善預后。手術-病理分期、深肌層浸潤、宮頸間質侵犯和淋巴結轉移等是影響子宮癌肉瘤預后的主要因素[11]；其中淋巴結轉移是影響預后的獨立因素。

3.1 淋巴結切除

由于癌肉瘤侵襲性強，即使腫瘤局限于子宮，也會發生淋巴和血管轉移。故目前確診子宮癌肉瘤后，推薦常規行淋巴結切除術。國外有學者通過回顧性分析研究發現淋巴結切除和未切除患者的 5 年存活率差異有統計學意義，提示盆腔淋巴結切除對改善患者預后有意義[12]。國內歐陽婧等[13]研究發現，淋巴結切除和未切除的患者，3 年和5年存活率均無統計學差異。盡管淋巴結切除術對全面分期以指導術后輔助治療有重要意義，但能否改善患者總生存率還是未知數，還需要前瞻性的大樣本臨床研究以及循證醫學證據支持。

3.2 放射治療

輔助放療在子宮癌肉瘤治療中的作用尚存在爭議。現在多認為，術后放射治療可以減少Ⅱ～Ⅳ期子宮癌肉瘤患者的局部復發，但對總生存期無改善。由于接受盆腔放療的患者復發轉移以遠處轉移為主，有學者主張術后給予輔助化療。近期，也有學者研究了術后化療、放療、放療聯合化療在早期(Ⅰ～Ⅱ) 癌肉瘤治療中的作用，發現聯合放化療可以顯著提高早期子宮肉瘤患者的3年PFS和OS[14]。但由于相關研究較少，有關聯合放化療在子宮癌肉瘤治療中的作用及具體模式仍需進一步研究和探索。

3.3 化學治療

目前，NCCN指南建議子宮癌肉瘤采取和子宮漿液性乳頭狀腺癌及透明細胞癌相同的治療方式。首先，必須進行完整的手術分期，術后應給予化療和/或放療。對于沒有子宮肌層浸潤的Ⅰa期，可以選擇觀察。對于具有子宮肌層浸潤的Ⅰa期，Ⅰb期，Ⅱ期患者，指南推薦化療，也可以選擇同時進行盆腔外照射或近距離放療。對于Ⅲ期和Ⅳ期患者則強烈建議進行化療。

對于復發或晚期患者的治療，有學者[15]認為紫杉醇聯合異環磷酰胺或卡鉑是至今最有效的化療方案，其中后者的副反應更小。Galaal 等[16]的系統評價中，分析了三項采用輔助放療和/或化療的隨機對照研究、共包含了579例患者，其中兩項研究共含373 例Ⅲ～Ⅳ期患者，發現接受異環磷酰胺+紫杉醇聯合化療組的死亡率和疾病進展率明顯低于異環磷酰胺單藥化療組，除了聯合化療組患者的惡心、嘔吐癥狀更常見以外，其他副反應的發生率差異沒有統計學意義;另外一項研究指出:放療組與化療組比較，在死亡率和疾病進展率方面差異沒有統計學意義，血液系統和神經副反應在放療組更少見。結論是對于晚期轉移的子宮癌肉瘤患者和復發患者可考慮含異環磷酰胺的聯合化療方案，異環磷酰胺聯合紫杉醇化療組比異環磷酰胺單藥組 的死亡率更低。此外，放療對于改善患者的預后沒有明顯作用。Miller等[17]評估了吉西他濱聯合多西紫杉醇周療方案治療復發性UCS的療效。這項研究共納入28名患者，沒有患者完全緩解，部分緩解率為8.3%，穩定患者比例為33.3%，50%患者出現疾病進展。該方案對子宮癌肉瘤無明顯療效。

3.4 靶向治療

子宮癌肉瘤靶向治療的相關研究較少。一項Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示，伊馬替尼治療持續性或復發性子宮癌肉瘤的療效與PDGFR-β 表達無關，PFS≥6個月[18]。另有研究證實，索拉非尼在晚期子宮癌肉瘤治療中也有一定療效[19]，它通過抑制野生型RAF-1，突變型bRAF和另一種酪氨酸激酶受體起作用，反應率偏低，但中位OS為可達5個月。Campos等[20]提出，帕唑帕尼可作為晚期子宮癌肉瘤的治療選擇，但由于其病例少，目前僅見一些個案報道，確切療效還需要進一步臨床觀察。

綜上所述，子宮癌肉瘤是一種罕見的、高侵襲性的婦科惡性腫瘤，預后較差，其最佳治療方式仍存在爭議。目前，NCCN 指南已將子宮癌肉瘤劃分為特殊類型的子宮內膜癌，手術治療是其最有效的治療方法。因其早期即有較高的淋巴結轉移率，常規行淋巴結切除術，術中切除大網膜。術后給予卡鉑和紫杉醇聯合化療4～6周期，可以聯合或不聯合放療。一般認為，序貫放化療作為術后輔助治療在改善生存方面沒有任何優勢。有關子宮癌肉瘤的最佳治療模式仍需要進一步探索，大型的、多中心、前瞻性臨床研究的開展有利于尋找包括手術、放療和化療在內的最佳治療方案。