老年腸桿菌血流感染診治進展

血流感染(bloodstream infections BSIs)是老年病人常見的致命性疾病[1-2]。隨著年齡的增長,BSIs發病率呈上升趨勢,≥65歲人群發病率最高[2]。老年人由于免疫系統及全身各器官功能減退、感染癥狀不典型、各種侵襲性操作以及抗生素選擇受限等因素的存在,給臨床診斷與治療帶來挑戰。雖然Surviving Sepsis Campaign (SSC)發布的成年BSIs診治指南有何時開始使用抗生素、液體復蘇和血管加壓素的建議[3]，然而,針對老年人診斷與治療的特殊性,指南中并未給出具體意見。本文主要針對老年人大腸埃希菌及肺炎克雷白桿菌所致BSIs的診治進展進行歸納總結,為老年人BSIs的診斷與治療提供參考。

1 老年腸桿菌BSIs病因

老年腸桿菌BSIs可分為社區發病或醫院環境中發病?！?5歲社區發病的老年BSIs病人中,37.5%的細菌感染與醫療保健相關[4],其中革蘭陰性桿菌感染占社區發病BSIs的70%[5],大腸桿菌感染占社區BSIs的40%以上[6]。在醫院BSIs中,大腸桿菌感染占10%～20%[7]。

腸桿菌BSIs大多作為某種感染(如肺部感染、泌尿系統感染、膽系感染等)、手術(特別是累及腹膜的手術)或某些侵襲性裝置植入體腔后的并發癥而出現[8],隨著機械通氣、靜脈導管置入以及消化內鏡等有創性診療措施的廣泛應用,侵入性操作增加了老年人BSIs的感染途徑,且其導致的BSIs呈持續上升趨勢[9]。在手術科室,特別是腹部手術,由腸桿菌導致的BSIs發生率高,并且多以混合性感染的形式存在。由于肝硬化引起腸道細菌移位和免疫功能障礙,肝硬化的老年人中,大腸桿菌感染占48.29%,肺炎克雷白桿菌感染占19.29%[10]。腫瘤以及血液系統疾病病人往往由于放化療導致病人免疫力低下,所引發的BSIs多以肺炎克雷白桿菌為主[11]。

2 老年腸桿菌BSIs臨床特點

大腸埃希菌BSIs起病多急驟、病情重、發展快、預后差,多見于腹腔、肝膽道及泌尿系統感染,臨床表現為寒戰、高熱、熱型不一,以弛張熱型多見,往往伴以盜汗,部分病人可出現中毒性休克、彌散性血管內凝血(DIC)等。嚴重者可出現呼吸窘迫或呼吸衰竭、急性肝腎功能不全等[12]。

絕大多數肺炎克雷白桿菌BSIs病人有原發病灶和使用免疫抑制劑、廣譜抗生素或抗代謝藥物等誘因,其中最常見的誘因是手術。肺炎克雷白桿菌BSIs多病情兇險,通常表現為寒戰、高熱、咳嗽、咳痰、痰液呈黏稠膿性、量多帶血,部分病人可有胸痛、局部肺不張、呼吸窘迫或呼吸衰竭、休克、急性肝腎功能衰竭等臨床表現[13]。

然而老年人BSIs經常出現非典型的、非特異性癥狀,導致對老年BSIs的診斷尤其困難,經常被漏診。最常見的例子是精神狀態的改變并不一定意味著中樞神經系統的疾病,而是老年病人的一種非特異性的感染標志。其他在老年病人中出現的獨特感染癥狀包括:嗜睡、呼吸急促、食欲不振、脫水、虛弱、頭暈、跌倒和尿失禁。隨著老年人機體功能衰退,多種疾病共存及譫妄發生率的增加,對感染的診斷更具有挑戰性。

3 老年腸桿菌BSIs治療

老年人BSIs的治療,除了一般生命體征的支持治療,最重要的仍然是抗感染治療。然而,老年人胃壁細胞萎縮、胃腸道表面積減少均限制藥物的吸收[14-15];全身脂肪增加,水份減少,使得藥物分布不均;另外,老年人肝血流量下降和肝酶的損傷增加了肝臟清除藥物的半衰期;與年齡相關的腎小球損傷導致電解質和藥物的清除力減低。因此,在選擇藥物治療之前,首先要對老年人在藥物吸收、分布、代謝和清除等方面進行評估。

西方國家≥80歲的人群中,有1/3的人長期居住在有醫療護理設施(LTCF)條件下[16]。在這些機構中抗生素耐藥是一個日益嚴重的問題,經常存在多重耐藥菌(MDRs)感染的暴發[17]。導致耐藥菌感染增加的因素包括大量的抗生素暴露,頻繁的住院治療,侵襲性操作,癡呆和功能低下狀態,以及在這些環境中的交叉感染現象[18-19]。老年病人與較年輕的病人相比,多藥耐藥(MDR)革蘭陰性菌感染風險增加3倍[15]。因此,對于感染非耐藥腸桿菌的老年病人,可首選三代或四代頭孢菌素、青霉素類+酶抑制劑或喹諾酮類抗感染藥物;對于非重癥耐藥腸桿菌感染的病人,在上述推薦藥物的基礎上增加了碳青霉烯類藥物;耐藥腸桿菌所致重癥感染的病人,推薦≥2種廣譜抗菌藥物的聯合治療:頭孢菌素類、頭孢菌素+酶抑制劑,或碳青霉烯類與氟喹諾酮類或氨基糖苷類聯合[20-21]。另外,隨著替加環素、多黏菌素以及正在進行臨床試驗階段的新型抗菌素的出現,為臨床治療MDR腸桿菌提供多種治療方案的選擇。

產超廣譜β內酰胺酶(ESBL)是腸桿菌耐藥的主要原因,目前臨床應用的酶抑制劑主要包括克拉維酸、舒巴坦及他唑巴坦。阿維巴坦是一種新的β內酰胺酶抑制劑,其抑酶譜廣,除了抑制β內酰胺酶,還可抑制碳青霉烯酶[22]。阿維巴坦與頭孢菌素或碳青霉烯類抗菌藥物聯合,成為耐藥腸桿菌感染治療的新希望。目前,與阿維巴坦結合的復合制劑處在Ⅲ期臨床試驗階段,值得臨床期待。

碳青霉烯類抗生素可謂革蘭陰性腸桿菌感染治療的最后一道防線。然而,近年來隨著碳青霉烯類抗生素的廣泛使用,耐碳青霉烯類腸桿菌(CRE)逐漸出現,并在醫院感染中流行。研究提示聯合抗感染治療方案可明顯降低CRE的BSIs病死率,碳青霉烯類聯合替加環素與多黏菌素的三聯抗感染方案明顯降低單藥治療的病死率[23]。

替加環素是甘氨酰環類抗菌藥物,對腸桿菌科細菌感染有較強的抗菌活性,無論是否產ESBLs,替加環素對腸桿菌保持高度敏感性,但單獨應用替加環素抗感染治療效果欠佳,因此多用于聯合治療,以替加環素為基礎的抗菌藥物聯合治療方案包括:替加環素+碳青霉烯類、替加環素+氨基糖苷類及替加環素+多黏菌素[24]。

多黏菌素通過降低細菌細胞膜表面張力,破環細胞膜通透性,使細胞內主要成分流出,從而抑制細菌生長[25]。多黏菌素對MDR腸桿菌敏感性較高,但隨著多黏菌素的廣泛應用,耐藥性逐年上升[26]。多黏菌素主要經腎臟代謝,腎功能不全時半衰期可延長,腎毒性也為多黏菌素最常見的不良反應,老年人應用時需監測腎功能。

老年人是最脆弱的住院人群之一,也是最迅速增長的病人群體之一。隨著老年人器官功能、認知能力減退,老年人腸桿菌BSIs死亡率逐年增加,由于老年人在臨床表現及實驗室檢查等方面缺乏特異性,導致診斷與治療延誤,此外,選擇適合老年人的抗感染藥物來治療腸桿菌BSIs,正成為一項越來越艱巨的任務。