超聲及血清學(xué)指標(biāo)對(duì)子癇前期預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展

魯萍萍，盧偉肸*

（1.包頭醫(yī)學(xué)院中心臨床學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014000； 2.包頭市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 包頭 014000）

子癇前期（preeclampsia，PE）為妊娠20周后先前血壓正常的孕婦出現(xiàn)新發(fā)高血壓，伴或不伴蛋白尿或終末器官功能障礙[1]。子癇前期屬于妊娠期高血壓疾病中較為嚴(yán)重的一種，是造成圍產(chǎn)期母兒損傷的重要原因[2]。它是多因素引起的多系統(tǒng)疾病，這一特性給早期預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性帶來(lái)困難。結(jié)束妊娠是子癇前期的主要治療手段。重度子癇前期患者過(guò)早或過(guò)晚終止妊娠均增加了孕婦及胎兒不良妊娠結(jié)局。尋找早期有效預(yù)測(cè)子癇前期的方法，早期干預(yù)，有利于改善母嬰結(jié)局。近年來(lái)，超聲及血清學(xué)預(yù)測(cè)成為研究熱點(diǎn)，本文對(duì)血清學(xué)指標(biāo)和超聲對(duì)子癇前期預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 多普勒超聲檢查

PE的病理機(jī)制尚不明確。目前廣泛接受的為兩階段模型：第1階段：子宮中不完全螺旋動(dòng)脈重塑導(dǎo)致胎盤(pán)缺血。第2階段：抗血管生成因子從缺血胎盤(pán)釋放到母體循環(huán)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷。在此過(guò)程中，胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮并誘導(dǎo)螺旋動(dòng)脈重塑，同時(shí)消除子宮肌層螺旋動(dòng)脈的中膜，這使得動(dòng)脈可以適應(yīng)血流量的增加而不受母體血管舒縮改變的影響，從而滋養(yǎng)發(fā)育中的胎兒[3]。如果這種重塑受損，胎盤(pán)缺氧，這將導(dǎo)致相對(duì)缺血狀態(tài)和間歇灌注狀態(tài)期間氧化應(yīng)激的增加[4]。三維（3D）超聲使我們能夠更精確地獲取和研究不同器官的體積，能量多普勒提供的彩色圖使具有低阻力的血管的研究變得更容易。利用三維超聲評(píng)估胎盤(pán)功能成為預(yù)測(cè)子癇前期的重要手段。

1.1 胎盤(pán)血管化指數(shù)

隨著3DPD和3D能量多普勒直方圖分析的進(jìn)展，研究胎盤(pán)血管樹(shù)的形態(tài)并量化胎盤(pán)血流情況成為可能。血管化指數(shù)（VI）代表所選區(qū)域中的血管密度，其表示研究體積中顏色體素和總體素的比率。流量指數(shù)（FI）是顏色體素的信號(hào)強(qiáng)度除以顏色體素的數(shù)量（0到100之間的值）的總和，表示平均血流量。血管化血流指數(shù)（VFI）是顏色體素的信號(hào)強(qiáng)度除以評(píng)估的組織的總組織體素（灰色和顏色）（在0和100之間量化）的總和[5]。

在正常妊娠的研究中發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)血管指數(shù)（VI，F(xiàn)I和VFI）隨著胎齡的增加而增加。而在子癇前期的患者中，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入引起胎盤(pán)血流量減少。DAR[6]等人在一項(xiàng)前瞻性研究中評(píng)估了277名婦女，其中10+4周至13+6周時(shí)通過(guò)球形超聲活檢測(cè)量胎盤(pán)血管化指數(shù)，24名患子癇前期的婦女的所有胎盤(pán)血管化指數(shù)均顯著低于未患子癇前期的婦女，VI、FI和VFI在預(yù)測(cè)子癇前期的ROC曲線下的面積分別為78.9%、77.6%和79.6%，其中有10%的假陽(yáng)性率，VI組子癇前期的檢出率為36.4%，F(xiàn)I組為20.8%，VFI組為36.4%。這些值在預(yù)測(cè)重度子癇前期時(shí)更高。另一項(xiàng)研究，Hafner和同事招募了383名孕周在11至14周之間的婦女，并測(cè)量了胎盤(pán)和鄰近的蛻膜子宮肌層血管化指數(shù)，在10名患子癇前期的受試者中，胎盤(pán)和蛻膜肌層血管指數(shù)均顯著降低[7]。胎盤(pán)血管化指數(shù)是近年來(lái)新發(fā)展起來(lái)的一種無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)手段，是早期篩查子癇前期的潛在方法。胎盤(pán)血管化指數(shù)測(cè)量受機(jī)器及機(jī)器參數(shù)設(shè)置影響較大，因此，其應(yīng)用仍需要解決技術(shù)及方法問(wèn)題。而其有效性仍需大樣本研究來(lái)證實(shí)。

1.2 子宮動(dòng)脈多普勒超聲檢查

采用多普勒超聲技術(shù)，在子宮動(dòng)脈下行至子宮下段-宮頸水平時(shí)，可觀測(cè)到清晰的血流影像[8]。生理情況下，從孕早期開(kāi)始，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲子宮螺旋動(dòng)脈，動(dòng)脈壁彈性組織轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維樣結(jié)構(gòu)，高阻低排狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦吲诺妥锠顟B(tài)，為胎兒營(yíng)養(yǎng)及能量的攝取提供基礎(chǔ)。當(dāng)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力減弱時(shí)子宮螺旋動(dòng)脈重鑄不足，高阻低排狀態(tài)向高排低阻狀態(tài)轉(zhuǎn)變受阻，血管阻力增加血流減少，營(yíng)養(yǎng)及能量供給減少使得胎兒處于相對(duì)缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致子癇前期發(fā)生，進(jìn)而引發(fā)不良妊娠結(jié)局。子宮動(dòng)脈阻力的增加可以通過(guò)多普勒超聲來(lái)做到無(wú)創(chuàng)測(cè)量。

子宮動(dòng)脈阻力的量化指標(biāo)包括S/D、PI、RI。莫志衛(wèi)[9]等研究表明，S/D、PI及RI應(yīng)用于子癇前期的預(yù)測(cè)時(shí)，數(shù)值變化不僅反映了子癇前期病情的嚴(yán)重程度，且與新生兒體質(zhì)量及出生孕周呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，表明三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)子癇前期及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生具有一定預(yù)測(cè)意義。雖然子宮動(dòng)脈多普勒超聲對(duì)子癇前期預(yù)測(cè)顯示出前景，但是篩查的孕齡及異常值的標(biāo)準(zhǔn)仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2 血清學(xué)指標(biāo)

在子癇前期患者中，胎盤(pán)缺氧，促炎細(xì)胞因子分泌，血管生成和抗血管生成因子釋放，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)改變。此外，促炎細(xì)胞因子、中性粒細(xì)胞活化和內(nèi)皮功能障礙也與該病的病理生理學(xué)有關(guān)[10]。因此導(dǎo)致相關(guān)因子表達(dá)和功能異常。

2.1 炎癥反應(yīng)標(biāo)志物

正常妊娠可認(rèn)為是一種可控的炎癥狀態(tài)，過(guò)度的炎癥反應(yīng)是子癇前期孕婦發(fā)生臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)。子癇前期的孕婦體內(nèi)的白細(xì)胞被過(guò)度激活，活化的白細(xì)胞重新進(jìn)入母體全身循環(huán)，發(fā)生過(guò)氧化損傷，進(jìn)而引發(fā)子癇前期[11]。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（NLR），血小板-淋巴細(xì)胞比率（PLR），紅細(xì)胞分布寬度（RDW）等被稱為全身炎癥反應(yīng)（SIR）標(biāo)志物。最近的研究表明，SIR標(biāo)志物對(duì)炎癥性疾病，冠狀動(dòng)脈疾病，子癇前期和婦科或胃腸道惡性腫瘤具有預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值。

NLR和PLR被認(rèn)為是預(yù)測(cè)PE存在和嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。Kurtoglu等[12]研究得出，NLR預(yù)測(cè)子癇前期靈敏度為57.7%，特異度為63.0%。另有研究[13]表明，子癇前期孕婦同健康孕婦相比，中性粒細(xì)胞比淋巴細(xì)胞比率顯著增高，此外，與輕度子癇前期組相比重度子癇前期組NLR增加更明顯。血小板-淋巴細(xì)胞比率（PLR），血小板和淋巴細(xì)胞均為參與免疫調(diào)節(jié)的重要血液參數(shù)，PLR將血小板及淋巴細(xì)胞二者整合為一個(gè)獨(dú)特免疫反應(yīng)因子，在免疫反應(yīng)中起重要作用。Gezer等通過(guò)測(cè)量正常妊娠和PE妊娠孕婦孕7-14周時(shí)外周血PLR值得出結(jié)論，PE組PLR顯著高于對(duì)照組同時(shí)ROC曲線統(tǒng)計(jì)方法表明,預(yù)測(cè)PE的靈敏度為71．8% ，特異性為72.4%，故推測(cè)PLR可以為臨床早期篩檢無(wú)癥狀PE提供依據(jù)[14]。RDW是一種比較容易獲得的血液學(xué)指標(biāo)，顯示紅細(xì)胞體積的變化。庫(kù)爾特等人的研究結(jié)果顯示，RDW水平與PE的存在和嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。SIR標(biāo)志物具體數(shù)值獲取途徑快速，可對(duì)臨床診斷及治療提供快速指示作用，但其作為預(yù)測(cè)指標(biāo)的可靠程度仍需進(jìn)一步探究。

2.2 血管活性因子

血管生成因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）或胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PlGF））和抗血管生成因子（如可溶性fms樣酪氨酸激酶1）（sflt-1，也稱為可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1）、可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sEng）之間的不平衡與子癇前期的發(fā)病有著密切的聯(lián)系。有學(xué)者指出，正常妊娠時(shí)，VEGF和PLGF與sFlt結(jié)合，發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)作用進(jìn)而阻擋血管生成[16]。當(dāng)VEGF、PLGF和sFlt-1的表達(dá)失衡時(shí)，導(dǎo)致胎盤(pán)血管形成受損，胎盤(pán)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少，進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷，致使PE的發(fā)生發(fā)展。

sFlt-1是一種具有拮抗VEGF受體作用的糖蛋白，與Flt-1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合可使VEGF喪失生物活性，使胎盤(pán)血管網(wǎng)絡(luò)的生成受阻。在正常妊娠過(guò)程中，sFlt-1在孕早中期質(zhì)量平均維持在1450 ng/L，孕33周后出現(xiàn)明顯上升；在子癇前期出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前5周，sFlt-1可出現(xiàn)明顯上升，當(dāng)平均質(zhì)量濃度達(dá)到峰值時(shí)，出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)。sFlt-1在發(fā)病前 4-5周才出現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，因此，單獨(dú)運(yùn)用對(duì)子癇前期的預(yù)防意義不大。PLGF是一種重要的糖蛋白同型聚體分子，也是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的家族成員，其由女性血管內(nèi)皮細(xì)胞及胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞合成并分泌，具有促血管生成活性。PLGF與sFlt-1 的表達(dá)平衡狀態(tài)很大程度上決定了胎盤(pán)的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。Tardif等[17]表示，sFlt-1/PlGF對(duì)PE發(fā)病的預(yù)測(cè)具有意義且可作為評(píng)估發(fā)病時(shí)間的重要的輔助方法，當(dāng)sFlt-1/PlGF比值≥85時(shí)，預(yù)測(cè)特異性為93%。在最近一項(xiàng)驗(yàn)證sFlt-1/PlGF比值在短期內(nèi)預(yù)測(cè)子癇前期存在與否的多國(guó)家的前瞻性觀察性研究中，在隨后一周排除子癇前期的能力非常高（陰性預(yù)測(cè)值=99.3%；95%CI，97.9-99.9），而其在未來(lái)4周內(nèi)預(yù)測(cè)子癇前期的能力是有限的（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值= 36.7%;95%CI，28.4-45.7）[18]。這些發(fā)現(xiàn)表明，sFlt-1/PlGF在排除潛在子癇前期發(fā)生方面可能有更好的應(yīng)用。

3 展 望

綜上所述，超聲指標(biāo)或血清學(xué)篩查指標(biāo)，對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)均有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。近期，作為子癇前期預(yù)測(cè)的一種無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)手段，子宮動(dòng)脈多普勒超聲及胎盤(pán)血管化指數(shù)在預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生方面具有一定意義。血清學(xué)指標(biāo)如NLR、PLR、sFlt-1/PlGF的特異性改變均對(duì)子癇前期的發(fā)生具有預(yù)測(cè)意義，但由于子癇前期是多因素引起的多系統(tǒng)疾病，單一指標(biāo)對(duì)其預(yù)測(cè)能力有限，多血清學(xué)指標(biāo)結(jié)合可以提高預(yù)測(cè)的靈敏度及特異度。子癇前期孕婦胎盤(pán)灌注及血管阻力異常，通過(guò)超聲指標(biāo)聯(lián)合孕婦外周血血清學(xué)測(cè)定，可以做到病因?qū)W及臨床表現(xiàn)相結(jié)合，在一定程度上更加客觀的反映孕婦各項(xiàng)指標(biāo)。目前，無(wú)論單指標(biāo)預(yù)測(cè)還是聯(lián)合預(yù)測(cè)均存在一定的局限性，只有更加細(xì)致的了解子癇前期發(fā)病機(jī)制，才能做到更早期、更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)其發(fā)生。