發作性睡病18例臨床特征分析及文獻復習

李倩 王金鳳 謝宇平

(慶陽市第二人民醫院，蘭州,745000)

發作性睡病(Narcolepsy，NRL)是一種與睡眠障礙相關的慢性神經系統疾病，臨床以白天不可抗拒的睡眠過多為特征，常伴發作性猝倒、入睡幻覺、睡眠癱瘓及夜間睡眠紊亂[1]。該病是一種終身性睡眠疾患，可嚴重影響患者的健康和生命質量[2-3]。特征性病理改變是下丘腦外側區分泌素(Hcrt)神經元特異性喪失，根據臨床表現及腦脊液下丘腦分泌素1(Hypocretin-1，Hcrt-1)的含量，國際睡眠障礙分類第3版(International Classification of Sleep Disorders,ICSD-3)將發作性睡病分為1型(合并Hcrt缺乏)和2型(不合并Hcrt缺乏)[4-5]。其發病率在各地報道不一。據統計，在北美、西歐的發病率為0.02%～0.067%之間，日本為0.16%～0.18%，而在以色列則較罕見，僅為0.0002%[6]。目前有關我國NRL人群的流行病學報道還較少，有學者統計出我國NRL的患病率在0.04%左右[5]。NRL一般起病在15歲以后，多數為10～25歲，然而部分人口學數據報道起病呈現雙峰模式，即第一個高峰為15歲，第二個高峰為35歲[7]。現將甘肅省人民醫院睡眠醫學中心2017年1月至2017年6月確診的NRL18例回顧分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2017年6月甘肅省人民醫院睡眠醫學中心收治的18例發作性睡病患者資料，男16例，女2例，發病年齡最小5歲，最大65歲，平均起病年齡19歲。所有病例的診斷均符合國際睡眠障礙分類(ICSD-3)中發作性睡病的診斷標準。

1.2 研究方法 所有患者均詳細詢問一般情況、起病的首發癥狀、病程、病史、個人史、既往史、家族史等。排除慢性睡眠剝奪、睡眠無規律及藥物影響等可以引起白天過多睡眠的情況。所有患者均行多次MSLT檢查及整夜PSG檢查。PSG監測前2周建議停用可能影響睡眠結果的藥物，檢查前1周保證規律的睡眠作息時間，成人每晚6 h以上，兒童時間更長。所有患者均行頭顱MRI檢查及動態腦電圖檢查。18例確診的患者中16例使用哌甲酯片(利他林)治療，白天嗜睡睡的情況改善，工作、學習的效率提高。

2 結果

2.1 臨床特征 本組18例均有睡眠過多，首發癥狀絕大多數為過度或發作性白天睡眠，可出現于行走、進餐或交談時，在外界刺激減少的情況下，如閱讀、看電視、駕駛、聽課、開會時更易發生。白天睡眠持續時間多為數分鐘至數十分鐘，可短至數秒，也有長達數小時，多數患者經短時間的小睡后即可頭腦清醒。1例出現猝倒，表現為笑時肢體無力、發軟，嚴重者有跌倒表現。情緒改變為最常見的誘因，如發怒、大笑等，發作持續時間為幾秒鐘至幾分鐘不等，發作時意識清楚，發作后可完全恢復。1例伴有睡眠癱瘓。1例出現入睡或者清醒過程中的幻覺。10例伴有焦慮、抑郁、偏頭痛癥狀。1例患者行“雙扁桃體及腺樣體等離子切除術”。全部病例均有夜間睡眠不安、易醒、多夢、夢囈等。18例中均未發現有類似疾病家族史，未發現其他疾病引起的繼發性發作性睡病。

2.2 檢查結果 所有患者行頭顱MRI檢查均未見異常。2例行動態腦電圖檢查。18例患者平均睡眠潛伏期均≦5 min，均出現2次或2次以上的始發REM睡眠現象(Sleep Onset Rapid Eye Movement Periods，SOREMPs)，符合發作性睡病的電生理特征。

3 討論

NRL的病因目前仍不明確，一般認為NRL的起病和進展均與遺傳、環境、感染因素相關[8]。NRL與HLADQA1*0102/DQBl*0602有極強的相關性，約90%的發作性睡病患者具有HLADQBl*0602等位基因。T細胞受體a基因可能會改變機體對某些抗原的免疫應答，NRL與該基因的多態性有關[9]。已有研究證實，存在2種DQ0602結合Hcrt抗原決定簇，HCRT56-58和HCRT87-99，能夠激活CD4+T細胞[10]。這些結果表明，在基因易感性個體中，免疫刺激觸發的免疫應答反應可能也同時損毀了下丘腦分泌素神經元[10-11]。研究發現，HlNl流感爆發后NRL發病率明顯升高[12]，推測可能與甲型H1N1流感感染、接種含有AS03佐劑的甲型流感疫苗，以及上呼吸道化膿性鏈球菌感染有關[13-14]，感染和疫苗抗原可能是中樞神經系統自身免疫反應的重要促發因素[15-16]，肥胖在NRL患者中十分常見，起病之初常出現難以解釋的體質量增加。此外，腦部腫瘤、睡眠習慣的突然改變、家庭事件影響、心理壓力及出生月份等可影響疾病的起病及進展[17]。NRL的確診需結合實驗室檢查，主要包括MSLT、PSG、基因亞型測定、腦脊液Hcrt-1水平測定、量表評估、神經影像學及基因學檢查等。神經影像學及基因學檢查主要用于排除繼發性發作性睡病，兒童的繼發性發作性睡病比例高達25%[18]，多來源于基因改變和遺傳代謝性疾病。

不可抗拒的睡眠發作、猝倒、睡眠癱瘓、睡眠幻覺同時出現是NRL的四聯癥，但很少有患者在起病初期同時出現上述所有癥狀[19]。研究發現，日間過度嗜睡在NRL中發病率高達100%，因此缺乏診斷的特異性[20]。本研究總結病例中發現，大多數患者的發作性睡病的漏診和誤診率較高，尤其是兒童。我們分析原因如下：1)NRL是臨床少見病，許多臨床醫師對其發生、發展、病因、臨床表現了解不夠，在臨床工作中容易忽視；2)NRL的大部分病患為學齡期兒童，學齡期兒童的白天嗜睡癥狀最初常被老師發現，而對于學齡前期兒童，嗜睡癥狀常被家長忽視，或常歸咎于行為問題；3)睡眠癱瘓和睡眠幻覺是臨睡期或近醒期患者的一種主觀性不愉快的體驗，學齡期或學齡前期兒童很難對此癥狀進行準確的描述，或常與夢境相混淆；4)NRL的一些非特異性癥狀如食欲增加、體質量增加、青春期提前等，這些癥狀不能引起患兒及家長的足夠重視[21-22]。

NRL需與下列疾病相鑒別：1)睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；2)特發性睡眠增多；3)癲癇；4)其他疾病如反復發作日間思睡還可見于周期性腿動、睡眠不足綜合征、慢性疲勞綜合征和抑郁癥等。猝倒發作應與短暫性腦缺血發作、肌肉疾病、前庭疾病、心理和精神疾病相鑒別。亦有極少數人為了獲得興奮性藥物而試圖蒙騙醫師，應當考慮存在詐病和物質濫用的可能[23]。診斷NRL時應注意與以上疾病相鑒別。

NRL的治療包括非藥物治療和藥物治療。非藥物治療即保持有規律的、充足的夜間睡眠。在擇業方面應避免選擇駕駛、高空及水下作業，心理障礙尤其是抑郁、自卑在NRL患者中常見，應給予有效的心理干預[24]。藥物治療方面，近年來主要使用精神興奮藥物改善日間過度睡眠，抗抑郁藥物改善猝倒[25]。目前獲得美國FDA批準的藥物僅有4種，包括右旋苯丙胺、哌甲酯、莫達非尼、γ-羥丁酸納。右旋苯丙胺和哌甲酯屬于傳統藥物，可改善睡眠，提高日間覺醒度，但具有較大的不良反應和成癮性。莫達非尼是一種新型的催醒藥物，但在中國尚未批準上市。而γ-羥丁酸納是一種靜脈用麻醉劑，無口服劑型，且無藥品說明[26]。目前在國外應用最多的是莫達非尼，國內應用最多的是哌甲酯。

NRL是一種伴隨終身但非進行性加重的睡眠疾患，隨著對該病的病理生理機制的探討，人們對NRL的認識更加深入，使得確診性的檢查和有效的治療逐漸成為可能[27-28]，同時對NRL的發病機制的進一步研究及不同藥物治療NRL的有效性和安全性的大規模研究仍是今后工作的重點。