PCOS發病的雄激素代謝異常機制研究進展

鄭 水，袁彥玲*

（云南省人口和計劃生育科學技術研究所，云南 昆明 650021）

PCOS是多發于育齡婦女的內分泌混亂綜合征，發病率約6%～10%[1]，病因復雜，是一種由遺傳和環境因素共同引發的疾病。它影響患者生育，對女性健康危害終生。PCOS典型的臨床癥狀為稀發排卵或無排卵、高雄激素血癥、B超示下的雙側卵巢多囊樣改變。其中，高雄激素血癥是PCOS的重要特征，PCOS與雄激素代謝異常之間具有重要關聯。

1 高雄激素血癥是PCOS重要的臨床特征之一

PCOS最早被描述為伴隨多毛、痤瘡、肥胖的由卵巢多囊引發閉經的綜合性疾病，且該病患者尿和血清LH顯著增高，并伴隨雄激素增高，血漿游離睪酮被是該綜合征的標志，且高雄激素起源于卵巢。美國國立衛生研究院PCOS診斷標準，至現行的鹿特丹標準都將PCOS的高雄激素血癥作為重要的指征，雄激過高素協會則認為PCOS應首先是一種雄激素過量性疾病或雄激素過多癥。PCOS的臨床表現也與雄激素密切相關，患者血清雄激素升高，患有多毛癥、痤瘡、黑棘皮癥和雄激素性脫發。

2 PCOS發病的雄激素代謝異常機制

2.1 雄激素在女性生理活動中的作用

女性所需的一半睪酮來源于卵巢和腎上腺的等量分泌，另一半是由雄烯二酮的外周轉化產生，雄烯二酮來自卵巢和腎上腺分泌。雄激素的產生不受到女性神經內分泌系統的直接負反饋調節[2]，但雄激素過量會干擾女性性激素的負反饋調節。睪酮是合成雌激素的前體，對卵泡生長有復雜影響。女性排卵過程嚴重依賴于LH和FSH濃度，但卵巢雄激素的分泌與雌激素的形成相互協調是維持卵巢正常排卵功能的關鍵因素。雄激素對女性青春期發育也發揮重要作用，腎上腺功能初現代表了青春期發育的開始，腎上腺功能初現提前和（或）腎上腺雄激素分泌過多，與PCOS發病有關[3]。

2.2 雄激素代謝相關的PCOS發病機理

PCOS病因涉及遺傳，代謝，母胎和環境等多種因素相互作用。下丘腦-垂體-卵巢軸及交感神經興奮導致GnRH快速脈沖刺激垂體LH分泌增加，FSH被抑制，使得卵巢雄激素分泌增加，同時，皮質醇代謝和腎上腺雄激素分泌也發生改變，最終導致胰島素抵抗，胰島素抵抗進一步刺激卵巢雄激素增加，血液循環中過高的雄激素進一步興奮了交感神經，從而成為一個內分泌方面的惡性循環。PCOS婦女女性后代青春期基礎雄激素水平、LH水平明顯異常，提示PCOS婦女女兒患PCOS的風險增高，且繼承于其患病母親[3]。PCOS婦女的高雄激素子宮環境可能是女性后代患有PCOS的原因。動物模型研究發現產前暴露于高雄激素子宮環境的實驗動物LH升高，出現胰島素抵抗和多囊表型[4]。但在人類中尚缺乏直接的研究證據，Palomba S等[5]報道了PCOS患者女性胎兒羊水和臍帶靜脈血雄激素水平明顯增高，但也有相反結論的[6]報道。

2.3 雄激素與雄激素受體（AR）之間的調控

AR為配體誘導的轉錄因子，在卵泡發育過程中具有直接介導作用。雄激素通過AR的介導直接促進卵泡的早期發育，而在排卵前則作為前體合成雌激素轉為通過雌激素受體（ER）介導而發揮作用。因此，雄激素對卵泡發育的不同階段調控不同，在卵泡發育早期雄激素促進卵泡的募集和生長； 而到卵泡發育后期，大量雄激素抑制卵泡生長、卵母細胞成熟及排卵過程[7]。雄激素的這一調控過程，與PCOS患者具有過多卵泡發育但卵泡發育不良直至無排卵的臨床癥狀相吻合。在62%的PCOS患者的顆粒細胞中發現了AR的插入和刪除剪切異構體（ASV），且ASVs與顯著的高雄激素血癥和卵泡發育異常密切相關[8]。選擇性剪接顯著改變了全基因組的AR募集和與雄激素代謝和卵泡發育相關的基因表達。這些發現證實了AR在顆粒細胞中的選擇性剪接是PCOS雄激素過多和卵泡發育異常的主要致病機制。

2.4 PCOS發病與雄激素代謝相關基因

基因多態性研究發現多個PCOS發病的風險位點，涉及編碼類固醇生成酶、性激素結合蛋白、雄激素受體等多方面的基因。全基因組關聯研究發現中國漢族人群中共有11個PCOS易感基因位點[9，10]，其中DENND1A與PCOS發病的相關性備受關注。Jan M. McAllister 等[10]研究發現過表達DENND1A.V2可直接改變CYP17A1基因啟動子活性，促進其表達，使雄激素合成增加，進而介導PCOS患者的高雄表型。敲除DENND1A.V2蛋白編碼基因則抑制雄激素合成。因此推斷DENND1A 基因對PCOS患者的高雄表型有著重要影響。此外，AR基因轉錄活性與其重復多態性有關。Tao Zhang等報道了AR基因CAG長度多態性與PCOS發病沒有直接相關，但卻與PCOS患者睪酮水平密切相關。AR基因CAG長度多態性是否與PCOS發病存在相關性尚無定論。

3 結語與展望

多囊卵巢綜合征作為一個涉及多個系統的復雜疾病，明確其致病原因有助于疾病本身的早期診斷和治療，也有助于解釋疾病以及并發癥的關系。PCOS的最大特點即其高雄激素表型，雄激素在女性生殖過程中發揮重要作用，從雄激素代謝通路入手為更加深刻地理解PCOS的病理生理學提供了一個全新的角度，為診斷和治療PCOS提供新的策略。