超聲輻射碳酸鉀催化Knoevenagel反應及4H-色烯的合成

曾育才，劉小玲，楊素珍，郭麗曼

（嘉應學院 化學與環境學院，廣東 梅州 514015）

色烯（chromene）學名苯并吡喃，是一類天然有機化合物的基本骨架，很多色烯類化合物具有廣泛的生物活性[1]，如抗微生物活性，在日用化學品專用助劑、個人護理用品等專用添加劑領域具有可參考性。基于2-氨基-4H-色烯類化合物（5）的蛋白質激酶抑制劑等近年來文獻[2-4]已有報道。肉桂酸酯具有特殊的化學結構，屬于高效、無害紫外吸收劑，在化妝品行業應用廣泛[5]。合成色烯類化合物常用方法之一是以水楊醛類化合物與氰乙酸酯為原料，在有機堿催化下于有機溶劑中回流反應得到，一般反應時間較長，產率較低。隨著新技術、新試劑及新體系的引入，特別是綠色化學的發展，該反應獲得了許多新成果。如史達清等[6]用KF/Al2O3作催化劑于DMF溶劑中反應1～2 h以88%最高產率合成了6種4H-色烯衍生物（5）。后來王香善等[7]采用三乙基芐基氯化銨作催化劑，在80 ℃水溶劑中反應3～6 h得到化合物（5），最高產率達91%。本課題組曾以碳酸鉀[8]作催化劑，在40 ℃水溶劑中反應40 min得（5），最高產率達94.2%。上述反應過程一般認為水楊醛與一分子氰基乙酸酯首先發生Knoevenagel縮合然后分子內的酚羥基與氰基環合成2-亞氨基色烯，后者再與另一分子氰基乙酸酯進行Michael加成反應得到（5）。邊延江等[9]曾綜述了Knoevenagel縮合反應研究的新進展，包括微波、超聲波、固相合成、離子液體等新技術新試劑在該反應中的應用。近年來，圍繞新型綠色催化劑，如離子液體[10，11]、分子篩固載氟化鉀[12]、固載胍基強堿樹脂[13]、酸堿雙功能MgO/HMCM-22催化劑[14]、有序介孔胺化聚合物[15]等制備及其在Knoevenagel縮合反應中的應用研究獲得了較理想的成果。無溶劑[16]有機化學反應特別在雜環化合物合成中應用已成為綠色化學的一個研究方向。本課題組設想在無溶劑中，采用超聲波合成技術，以無水K2CO3作催化劑催化芳醛與氰基乙酸酯的Knoevenagel縮合反應合成4H-色烯類化合物，通過測定熔點、IR和1H NMR對產物的結構進行表征。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

SK2510HP超聲波清洗器，上海科導超聲儀器有限公司（工作頻率為59 kHz，最大功率為250 W，加熱功率為300 W，功率可調到40%～100%，設溫范圍為20～80 ℃，定時范圍為1～199 min）；X-6型顯微熔點檢測儀，北京泰克儀器有限公司；Avatar360傅里葉變換紅外光譜儀，美國尼高力儀器公司；400 Hz （VNMR system 400）核磁共振波譜儀，美國Varian公司。

苯甲醛，CP，廣州化學試劑廠；對二甲氨基苯甲醛，CP，天津市天新精細化工開發中心；對氯苯甲醛、水楊醛、氰基乙酸乙酯和氰基乙酸甲酯，均為CP，國藥集團化學試劑有限公司；5-溴水楊醛、5-氯水楊醛，均為CP，北京華威瑞科化工有限公司；無水碳酸鉀、95%乙醇，均為CP，廣東光華科技股份有限公司。

1.2 2-氰基肉桂酸酯（3）的合成

在25 mL圓底燒瓶中，分別加入10 mmol芳香醛、氰基乙酸酯，一定量無水碳酸鉀，置于超聲波清洗器的水浴中，調節超聲波功率、時間、溫度，按下啟動按鈕超聲反應，待反應完畢，取出靜置過夜，加入約20 mL蒸餾水抽濾，固體用一定量的冰冷乙醇溶液（95%乙醇與蒸餾水的體積比為1∶2）洗滌，抽濾，晾干后稱量，計算產率。2-氰基肉桂酸酯（3）的合成反應式見圖1。

圖1 2-氰基肉桂酸酯（3）的合成反應式Fig.1 Chemical equation for synthesis of 2-cyano-cinnamate （3）

1.3 4H-色烯（5）的合成

在25 mL圓底燒瓶中，依次加入10 mmol水楊醛，一定物質的量的氰基乙酸酯，催化劑無水碳酸鉀，置于超聲波清洗器的水浴中，按設定調節超聲波功率、時間、溫度，按下啟動按鈕超聲反應，待反應完畢，加入一定量冰冷的50%乙醇溶液抽濾，固體再用少量95%乙醇重結晶得純產品，計算產率。4H-色烯（5）的合成反應式見圖2。

圖2 4H-色烯（5）的合成反應式Fig.2 Chemical equation for synthesis of 4H-chromene （5）

2 結果與討論

2.1 優化苯甲醛與氰基乙酸乙酯的Knoevenagel縮合反應條件

通過單因素試驗優化苯甲醛與氰基乙酸乙酯（固定10 mmol）的Knoevenagel縮合反應條件，探討超聲反應時間、溫度、超聲波功率及催化劑無水碳酸鉀用量對合成2-氰基肉桂酸乙酯（3a）產率的影響，結果見表1。

由表1可知，固定催化劑無水碳酸鉀用量1 mmol和超聲波功率150 W，當40 ℃超聲反應30 min時目標產率達86.7%；室溫超聲反應30 min時目標產率達到92.6%；延長反應時間產率有所下降，提高反應溫度到50 ℃時產率明顯下降到62.3% （表1序號1～6）。這可能是反應時間過長或反應溫度太高造成反應產物分解所致。不同的超聲波功率對反應產率也有一定影響，當催化劑用量不變，較佳的溫度和時間條件下反應，超聲波功率在100～150 W時產率達91.5%～92.6%，超聲波功率提高到200 W后，反應產率有所下降（表1序號7～9）。在較佳超聲波功率、反應溫度和時間條件下，催化劑無水碳酸鉀及其用量對反應影響最為明顯（表1序號10～12），沒有無水碳酸鉀時反應不能進行，當無水碳酸鉀用量為苯甲醛物質的量5%時目標產物產率為47.8%，10%時產率最高達92.6%，此后無水碳酸鉀用量提高到15%時產率反而下降。

表1 優化苯甲醛與氰基乙酸乙酯的Knoevenagel縮合反應條件Tab.1 The optimized reaction condition for Knoevenagel condensation of benzaldehyde with ethyl cyanoacetate

2.2 不同反應底物對合成產率的影響

在上述較佳反應條件下，即固定反應物芳醛和氰基乙酸酯的用量各為10 mmol、無水碳酸鉀1 mmol，超聲波功率150 W、室溫水浴超聲反應30 min，考察不同反應底物對合成目標產物（3）產率的影響，結果見表2。

表2 不同反應底物對合成產率的影響Tab.2 Effects of reaction substrates on the yield

由表2可見，通過Knoevenagel反應合成2-氰基肉桂酸酯（3），反應物氰基乙酸甲酯比乙酯更有利于提高目標產率，這可能與甲基比乙基推電子誘導效應及其空間阻礙小，氰基乙酸甲酯的亞甲基活性較高有關；反應物芳醛對位存在強供電子基團（如Me2N-）時產率明顯下降，這是供電子基團降低羰基碳正電性而不利于羰基親核加成所致，芳醛對位存在弱吸電子基但屬于鄰對位定位基（Cl-）時產率略有下降。當用水楊醛與氰基乙酸乙酯在相同條件下反應時卻意外地以89.8%的產率得到了2-氨基-4H-色烯衍生物（5a），其IR數據可見在3 437和3 312 cm-1處出現明顯的-NH2吸收峰，證明該產物不是2-氰基肉桂酸乙酯衍生物，進一步經1H NMR分析并與文獻對比確定是4-（1-乙氧基羰基-1-氰基甲基）-2-氨基-4H-色烯-3-甲酸乙酯。

2.3 水楊醛與氰基乙酸乙酯反應合成2-氨基-4H-色烯衍生物的正交試驗

為進一步探討合成2-氨基-4H-色烯衍生物的較佳工藝，采用正交試驗法優化水楊醛與氰基乙酸乙酯反應合成4H-色烯衍生物的工藝條件。結合本課題組前期的研究基礎，設定五因素即反應物水楊醛與氰基乙酸乙酯摩爾比（n1∶n2） （A）、催化劑無水碳酸鉀用量（B）、超聲反應時間（C）、超聲波功率（D）、反應溫度（E）為影響反應產率的主要因素，設計五因素四水平正交試驗，正交因素水平設計見表3，正交試驗方案及結果分析見表4。

從表4的結果可以看出，應用超聲波合成法，以無水碳酸鉀作催化劑無溶劑合成4-（1-乙氧基羰基-1-氰基甲基）-2-氨基-4H-色烯-3-甲酸乙酯，在較寬工藝條件下合成產率都能達到81.6%～92%的高產率，反應條件溫和，室溫、反應時間短以及超聲功率較小，說明超聲波合成方法對該反應的優越效果和可靠性。由極差分析結果可見，影響該反應因素的主次順序為：反應溫度＞催化劑用量＞反應物摩爾比＞反應功率＞反應時間。

表3 五因素四水平設計表Tab.3 Five factors and four levels of design

由正交試驗平均產率結果分析可見，五個因素較優組合為A2B1C3D4E2，即水楊醛用量為10 mmol基礎上反應物摩爾比1∶2.25、無水碳酸鉀用量為水楊醛物質的量的1%、超聲時間20 min、超聲波功率250 W、反應溫度30 ℃。進行三組平行試驗驗證最優組合的可靠性，結果見表5。

表4 正交試驗方案及結果分析表Tab.4 Scheme of orthogonal test and the result analysis

表5 正交試驗最優組合可靠性實驗Tab.5 Reliability test of the optimum combination for the orthogonal test

從表5結果可見，平行試驗結果重復性良好，平均產率較高達91.0%，與表4中最高產率92.0%相近（序號9），進一步分析序號9實驗條件與正交試驗最優組合除反應物摩爾比不同外其他條件都一致。后者產率略高是由于反應物酯的用量增加所致（芳醛與酯摩爾比1∶2.5），這符合化學反應規律即反應物用量增加有利于反應產率提高，但產率提高并不明顯，因此正交試驗結果可信。綜合分析得到合成5a較佳工藝條件為水楊醛與酯摩爾比1∶2.25、無水碳酸鉀用量為水楊醛物質的量的1%、超聲波功率250 W、30 ℃水浴超聲反應20 min，反應后產物處理容易，產品純度高品質好。

2.4 不同反應底物合成2-氨基-4H-色烯衍生物

固定水楊醛或5-取代水楊醛用量為10 mmol，芳醛與氰基乙酸甲酯（或乙酯）的摩爾比為1∶2.25，無水碳酸鉀用量0.1mmol，超聲波功率250 W，30 ℃水浴超聲反應20 min，考察不同反應底物對產率的影響，結果見表6。

表6 不同反應底物合成2-氨基-4H-色烯衍生物Tab.6 Synthesis of 2-amino-4H-chromene dervatives from different reaction substrates

從表6結果可見，水楊醛與氰基乙酸甲酯反應產率為83.7%。5-溴（或氯）水楊醛分別與氰基乙酸乙酯或氰基乙酸甲酯反應產率為72%～75.2%，這可能是5-溴（或氯）水楊醛是固體，無溶劑條件下與氰基乙酸酯反應屬于非均相反應影響反應產率所致，當加入少量（約2 mL） 95%乙醇溶液作溶劑，產率可明顯提高。本文嘗試用含推電子基取代水楊醛如4-甲氧基水楊醛或4-二甲基水楊醛與氰基乙酸酯在相同條件下反應，但未得到任何固體產物。

2.5 產物結構表征

所有合成產物都是已知物，測得的熔點（見表2和6）與文獻值（3b熔點未見文獻值）基本一致。IR和1H NMR（僅5a）數據如下：

產物（3a） IR（KBr壓片） σ/cm-1：2 980，2 940，2 224，1 726，1 607，1 573，1 447，1 466，1 446，1 256，1 207。

產物（3b） IR（KBr壓片） σ/cm-1：2 954，2 225，1 728，1 607，1 571.5，1 449，1 448，1 320，1 268，1 206。

產物（3c） IR（KBr壓片） σ/cm-1：2 987，2 930，2 210，1 705，1 612，1 528，1 571，1 446，1 276，1 228。

產物（3d） IR（KBr壓片） σ/cm-1：2 990，2 949，2 901，2 224，1 724，1 613，1 589，1 566，1 492，1 269，1 205。

產物（5a） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 437，3 312，2 989，2 921，2 248，1 734，1 677，1 635，1 524，1 485，1 462，1 418，1 368，1 297，1 226，1 196。1H NMR （溶劑：氘代氯仿）：δ=1.27～1.30 （t，3H，CH3），1.33～1.36 （t，3H，CH3），3.99 （d，1H，NH2，沒有氫鍵的H），4.23～4.27 （q，4H，2×CH2），4.72～4.73 （d，1H，NH2，有氫鍵的H），7.06～7.32 （m，4H，ArH）。

產物（5b） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 395，3 279，2 956，2 902，2 251，1 744，1 695，1 609，1 520，1 484，1 439，1 400，1 318，1 272，1 226。

產物（5c） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 418，3 312，2 982，2 250，1 737，1 688，1 622，1 523，1 475，1 415，1 370，1 292，1 227，1 196，1 163。

產物（5d） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 428，3 310，2 952，2 917，2 245，1 743，1 687，1 640，1 579，1 524，1 436，1 229，1 193。

產物（5e） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 413，3 308，2 982，2 938，2 250，1 736，1 687，1 621，1 586，1 523，1 480，1 370，1 289，1 227，1 197，1 165。

產物（5f） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 421，3 305，2 960，2 916，2 241，1 740，1 681，1 645，1 580，1 520， 1 438，1 225，1 189。

3 結論

超聲輻射下，無溶劑K2CO3催化不同芳醛與氰基乙酸酯反應合成了4種2-氰基肉桂酸酯和6種4H-色烯衍生物。通過單因素試驗探討了5個因素對合成2-氰基肉桂酸乙酯產率的影響，結果表明當苯甲醛和氰基乙酸乙酯各10 mmol、碳酸鉀1 mmol、超聲功率150 W、室溫超聲反應30 min得目標產率3a可達92.6%，在上述較佳條件下，合成氰基乙酸甲酯的反應產率（3b）達94.6%，對二甲基氨基苯甲醛的反應產率（3c）明顯下降到59.9%，而水楊醛與氰基乙酸乙酯反應則以89.8%產率得到4H-色烯衍生物（5a）。后者反應條件進一步用正交試驗優化表明：水楊醛與氰基乙酸乙酯摩爾比為1∶2.25，碳酸鉀1 mmol，超聲功率250 W，30 ℃水浴反應20 min得5a平均產率達91.0%，用固態5-溴（或氯）水楊醛的反應得相應4H-色烯衍生物（5c～5f）產率約80%，而推電子基的取代水楊醛在相同條件下反應則未得到任何固體產物。合成反應工藝條件溫和、時間短、催化劑簡單綠色環保，反應后處理簡單。