GLP-1類似物及DPP-4抑制劑國內上市情況分析

周 黎 ，方 煜 ，胡 明 ，龍恩武 ，周乃彤 △

（1.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041； 2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部，四川 成都 610072）

我國為糖尿病高發國家，20歲以上人群中糖尿病患病率為 9.7%［1］，其中 2 型糖尿病（T2DM）占 90% 以上。T2DM患者一旦患病則終身服藥，還會引發心血管、神經、泌尿等多個系統的并發癥，死亡率較高［2-4］。傳統的口服降糖藥如二甲雙胍、磺酰脲類單用達不到多數患者的治療目的，且不良反應較大，長期使用會因胰島素分泌過度導致胰島β細胞功能衰竭。近年來，針對增強腸促胰素活性開發的新藥已用于臨床，根據作用機制不同分為胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑和二肽基肽酶4（DDP-4）抑制劑，兩者均是基于體內GLP-1活性而發揮降糖作用，改善糖尿病相關病癥。現就這兩類藥物在國內的上市情況進行總結，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

檢索原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）網站，檢索詞為4種GLP-1類似物及5種DPP-4抑制劑的通用名稱，檢索時間截至2018年4月，提取信息包括藥品名稱（中英文）、商品名（中英文）、產品類別、生產企業、藥品劑型、規格、包裝規格、藥品注冊證號（如有更改，則包括原注冊證號）等。收集并閱讀藥品說明書。提取信息包括適應證、給藥途徑、用法用量、不良反應、藥理作用等。分類統計上市藥品數量、上市時間、生產企業數量、劑型、規格等信息。根據藥品說明書信息對各藥品的藥理作用、批準適應證、用法用量及不良反應等信息進行定性分析。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索GLP-1類似物12條，包括艾塞那肽3條，利拉魯肽3條，貝那魯肽1條，利司那肽5條；DPP-4抑制劑35條，包括西格列汀10條，沙格列汀10條，維格列汀5條，利格列汀7條，阿格列汀3條。

2.2 國內已上市的GLP-1類似物概況

國內先后上市了4種GLP-1類似物，詳見表1。4種GLP-1類似物均用于改善T2DM患者的血糖控制，作用機制相似：葡萄糖依賴性促進胰島素的分泌；恢復患者的第一時相胰島素分泌反應；減少胰高血糖素的分泌，并在高血糖時降低胰高血糖素水平，同時不影響胰高血糖素對低血糖的正常反應；延緩胃排空、減輕饑餓感，同時減少食物攝入量，從而減輕體質量和體脂；降低餐后血糖和空腹血糖。從藥物結構來看，艾塞那肽為合成肽類，與GLP-1具有53%的同源性；利拉魯肽是通過基因重組技術，利用酵母生產的GLP-1類似物，與GLP-1具有97%的同源性；貝那魯肽為重組GLP-1；利司那肽是Exendin-4的衍生物，與GLP-1具有50%的同源性。從血漿半衰期來看，艾塞那肽半衰期較短，適合每天2次的給藥方案，其中注射用艾塞那肽微球可緩慢降解和釋放藥物，每7 d 1次；利拉魯肽半衰期長，適合每天1次，主要是因為自聯作用使其吸收減慢，與白蛋白結合，提高對DPP-4和中性內肽酶（NEP）的穩定性；貝那魯肽半衰期較短，適合每天3次的給藥方案；利司那肽半衰期較艾塞那肽延長3～4 h，適合每天1次，主要是因為Exendin-4修飾后的結構提高了藥物對抗DPP-4降解的能力。詳見表2。

2.3 國內已上市的DPP-4抑制劑概況

表1 國內已上市的GLP-1類似物概況

表2 GLP-1類似物國內藥品說明書關鍵信息

國內先后上市了5種DPP-4抑制劑，詳見表3和表4。均用于改善T2DM患者的血糖控制，作用機制相似：通過競爭性抑制DPP-4，減緩GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素激素（GIP）的失活速率，升高其血液濃度，進而血糖依賴性地促進胰島素的分泌，并產生抑制胰高血糖素分泌的作用，最終實現降低T2DM患者空腹和餐后血糖。從結構來看，西格列汀、利格列汀和阿格列汀是通過非共價鍵與DPP-4結合，而沙格列汀和維格列汀則是通過共價鍵與DPP-4結合。從藥代動力學來看，除維格列汀外的其余藥物每日均只需1次給藥，24 h DPP-4抑制率達70% ～90%，而維格列汀需每日給藥2次才能使24h抑制率大于80%。從藥物代謝來看，除利格列汀大部分代謝物隨糞便排泄、小部分隨尿液排泄外，其余4種均需經腎臟排泄。因此，僅利格列汀在腎功能不全使用時不需調整劑量，其余4種均需根據腎功能損傷情況將藥量調整為1／2或1／3。

表3 國內已上市的DPP-4抑制劑概況

表4 DPP-4抑制劑國內藥品說明書關鍵信息

3 討論

3.1 與美國同類藥物上市情況對比

3.1.1 GLP- 類似物

艾塞那肽：我國上市了百泌達（艾塞那肽注射液）和百達揚（注射用艾塞那肽微球），與美國一致；美國于2005年批準了百泌達，較我國早4年，并于2012年批準了百揚達，較我國早5年；百泌達和百揚達在美國均有阿斯利康和阿米林兩家，百泌達在我國僅前者1家，百達揚在我國僅后者1家。

利拉魯肽：我國僅諾和力（利拉魯肽注射液）1種，用于T2DM患者的血糖控制，美國除此之外還于2014年批準了諾和諾德的Saxenda（利拉魯肽注射液），用于治療肥胖；從諾和力上市時間來看，美國于2010年即批準了諾和諾德的申請，較我國早1年。

利司那肽：我國上市了利時敏（利司那肽注射液）1種，與美國一致；美國于2016年批準了百泌達，較我國早1年。除了上述區別，我國批準的GLP-1類似物在劑型和規格上與FDA批準的基本一致。

3.1.2 DPP-4 抑制劑

西格列汀：我國僅捷諾維（磷酸西格列汀片）和捷諾達（西格列汀／二甲雙胍片）2種，美國除上述2種外還有2011年批準的Janumet XR（西格列汀／二甲雙胍緩釋片）和Juvisync（西格列汀／辛伐他汀片）；捷諾維于2006年在美國上市，早我國3年，捷諾達于2007年在美國上市，早我國6年；從藥品規格來看，我國捷諾維規格和美國一致，我國捷諾達2種規格（二甲雙胍500 mg／850 mg）和美國2種規格（二甲雙胍500 mg／1 000 mg）略有差異。

沙格列汀：我國上市了安立澤（沙格列汀片）和安立格（沙格列汀／二甲雙胍緩釋片）2種，與美國一致；安立澤于2009年在美國上市，早我國1年，安立格于2010年在美國上市，早我國7年。

利格列汀：我國上市了歐唐寧（利格列汀片）和歐雙寧（利格列汀／二甲雙胍片），FDA還于2015年批準了Glyxambi（利格列汀／艾格列凈片）；從上市時間來看，歐唐寧于2011年在美國上市，早我國2年，歐雙寧于2012年在美國上市，早我國5年。

阿格列汀：我國僅上市了尼欣那（苯甲酸阿格列汀片），FDA于2013年批準了武田的Oseni（阿格列汀／吡格列酮片）和Kazano（阿格列汀／二甲雙胍片）。Oseni是美國批準的首個包含了DPP-4抑制劑和噻唑烷二酮類的復合制劑。

3.2 與美國同類藥物的批準適應證對比

3.2.1 GLP-1 類似物

艾塞那肽：CFDA批準適應證僅包括艾塞那肽＋MET／SU。FDA批準適應證除了上述2種外還包括艾塞那肽單藥治療，艾塞那肽 ＋TZD／GLAR，艾塞那肽＋MET＋SU ／TZD。

利拉魯肽：CFDA批準適應證包括利拉魯肽＋MET／SU。FDA批準適應證除上述2種外還包括利拉魯肽單藥治療；利拉魯肽 ＋MET／TZD，還于2014年被FDA批準用于治療肥胖。

貝那魯肽：CFDA批準適應證包括貝那魯肽單藥治療。利司那肽：CFDA批準適應證包括利司那肽＋MET／SU。FDA批準適應證除上述2種外還包括利司那肽單藥治療，利司那肽＋TZD／INS。

3.2.2 DPP-4 抑制劑

CFDA批準利格列汀僅能聯合MET和SU使用，國內上市其余的4種藥品適應證均包括單藥治療、聯合MET治療。FDA對DPP-4抑制劑批準的適應證較多，美國上市的4種藥物適應證均包括單藥治療，聯合MET ／SU ／TZD ／INS，西格列汀、利格列汀、阿格列汀還可聯合 MET＋SU，西格列汀和阿格列汀還可聯合MET＋TZD，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀還可聯合MET＋INS。

3.3 結語

隨著GLP-1類似物及DPP-4抑制劑在我國臨床運用的逐漸推廣，各種藥品的有效性、安全性及經濟性會進一步得到驗證，國內上市品種、規格、適應證及用藥指南等均有可能隨之發生變化；其次，同類藥品的臨床效果差異也會逐漸明顯，這些發展與變化都將有利于今后兩類藥品的合理選擇和臨床運用。