稀土金屬Ce-吡羅昔康配合物的制備*

張艷軍

（江蘇護理職業學院，江蘇淮安 223005）

非甾體抗炎藥具有良好的鎮痛抗炎作用，但副作用限制了其使用，因此，如何減少非甾體抗炎藥的副作用是藥物工作者關注的熱點。非甾體抗炎藥作為配體與金屬形成配合物一直受到生物無機化學研究者的關注[1]，而且研究發現，一些非甾體抗炎藥如布洛芬、萘普生、吲哚美辛等的金屬配合物與非甾體抗炎藥本身相比，抗炎活性有所提高、胃腸副作用降低，有的還表現出配體所不具備的抗氧化、DNA切割、抑制癌細胞增殖等活性[2-5]。吡羅昔康是1，2-苯并噻嗪類非甾體抗炎藥，通過抑制COX減少組織局部PG的合成，抑制白細胞的趨化性和溶酶體酶的釋放發揮藥理作用，臨床主要用于治療風濕性及類風濕性關節炎，以及緩解各種關節炎及軟組織病變的疼痛和腫脹的對癥治療。由于擁有磺酰胺、吡啶、酰胺和烯醇四個結合位點，以及由空間結構不同而產生的兩種異構體[6]。因此，吡羅昔康一直是學者們比較感興趣的化合物之一，且吡啶、酰胺和烯醇存在適宜的空間結構，使吡羅昔康作為良好的配體能與金屬離子形成配合物。吡羅昔康作為單齒配體通過吡啶氮與金屬鉑Pt(Ⅱ)配位結合形成配合物[7]；作為雙齒配體通過吡啶氮和酰胺氧與金屬銅和鎘形成配合物[8]，且活性研究顯示吡羅昔康銅配合物在人體外具有超氧化物歧化酶樣活性，同時具有很好的抗炎和抗腫瘤的作用[9-10]；作為三齒配體通過烯醇氧、吡啶氮及酰胺氮三個配位原子與金屬錫形成配合物[11]。

稀土是鑭、鈰、釹等17種金屬元素的總稱，由于原子結構特殊，電子能級異常豐富，具有許多優異的光、電、磁、核等特性，加之它們化學性質十分活潑，能與其它元素組成品類繁多、功能千變萬化、用途各異的新型材料，被稱作為“現代工業的維生素”和神奇的“新材料寶庫”。20世紀40年代以來，稀土元素在農業、醫學及生命科學領域內的應用研究日益受到學者的關注，大量實驗研究表明，稀土元素具有殺菌、消炎、抗凝血、抗腫瘤等作用。1960年Jancso等報道，稀土化合物具有抗炎作用[12]。此后，匈牙利等東歐國家有Phlog軟膏出現，其成分主要為磺基水楊酸的釹或釤鹽，據報道該藥可治療濕疹、接觸性或過敏性皮炎及其它類型的皮炎，藥效不遜于腎上腺皮質激素類藥物[13]。國內學者曾經研究過硝酸鈰、乙酸鈰、氯化鈰的抑菌及抗炎作用，結果表明，鈰鹽與洗必泰或SD復方用于治療燒傷或其它感染創面具有很高的療效，說明鈰鹽可與洗必泰或SD在抗炎與殺菌作用方面起到協同作用[14]。且稀土元素的化學性質活潑，可以與多種藥物形成配合物[15]。2006年，由英國皇家化學會出版的Chemical Society Reviews第6期刊登了鑭系元素藥用研究專欄[16]，其中3篇綜述涉及診斷用的鑭系元素配合物，另外3篇綜述涉及鑭系化合物的治療作用。為此，本研究將稀土金屬鈰與吡羅昔康制成配合物，通過元素分析、紫外、紅外、差熱-熱重等分析確定配合物的結構，以期為稀土金屬鈰與吡羅昔康藥理活性協同作用的研究，以及減少吡羅昔康不良反應的研究奠定基礎。

1 試劑與儀器

1.1 試劑 吡羅昔康（太原衛星制藥廠）；三氯化鈰六水合物（CeCl3·6H2O，國藥集團化學試劑有限公司，分析純）；其它試劑均為分析純，實驗用水為二次蒸餾水。

1.2 儀器 HJ-2型磁力加熱攪拌器（常州市華普達教學儀器有限公司）；ZK-82A型電熱真空干燥箱（上海實驗儀器廠有限公司）；Varian600-紅外光譜儀（美國瓦里安技術中國有限公司）；Vario MICRO cube元素分析儀(德國Elementar公司)；760-CRT型紫外可見分光光度計（上海精密科學儀器有限公司）；DDSJ-308A型電導儀（上海雷磁儀器廠）；STA449C型熱差熱重綜合分析儀(德國耐馳儀器公司)；X-4數字顯示熔點測定儀（北京泰克儀器有限公司）。

2 配合物的制備

稱取0.0886g的CeCl3·6H2O溶于25ml乙醇中，加熱備用。另取0.1657g的吡羅昔康溶于25ml的60℃熱乙醇中。將吡羅昔康溶液加入CeCl3乙醇溶液中，立即有沉淀產生。加熱攪拌4小時，趁熱過濾，用熱的乙醇洗滌三次，再用1：1的熱乙醇水溶液洗滌三次，真空干燥，即得黃綠色粉末。

3 方法與結果

3.1 元素分析和摩爾電導率結果 配合物中的C、H、N元素含量分析采用VarioMICROcube元素分析儀檢測；稀土鈰含量采用經典的EDTA滴定法測定；氯含量采用硝酸銀溶液滴定。元素分析實測值為（%）：C 39.24、H 3.56、N 8.65、Cl 10.95、Ce 14.42；配合物元素含量理論值按Ce(pir)2C2H5OHCl3·2H2O計算結果為（%）：C 39.49、H 3.52、N 8.63、Cl 10.93、Ce 14.40。元素分析結果顯示，實測值和理論值在誤差范圍之內。

配合物的電導率采用DDSJ-308A型電導率儀測定，測得配合物的電導率為43.6s·cm2/mol，表明新制備的配合物為離子型配合物。

3.2 紫外光譜分析 將吡羅昔康和配合物分別溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，運用760-CRT型紫外-可見分光光度計在200-800nm范圍內掃描，繪制吸收曲線圖譜。結果顯示二者的紫外圖譜近似，吡羅昔康的最大吸收峰在370nm，是由烯醇、羰基和氨基大的共軛體系引起的；配合物最大吸收峰在357nm，發生了藍移，說明氨基氮原子作為配位原子與金屬鈰形成了配位鍵，氮上的孤對電子移向金屬鈰，從而破壞了吡羅昔康大的共軛體系，致使最大吸收峰發生了藍移。

3.3 紅外光譜分析 紅外光譜采用KBr壓片法測定，結果顯示吡羅昔康的v(N-H)和v(O-H)分別在3441/cm和3338/cm。配合物的N-H伸縮振動v(N-H)紅移至3425/cm，說明酰胺氮作為配位原子與金屬鈰離子形成配位鍵；而3338/cm處的O-H伸縮振動v(O-H)消失，說明配合物不含有游離的羥基，說明羥基參與了配位。

在波數范圍1700-1000/cm內，吡羅昔康酰胺v（C=O）從1361/cm移向更高頻率的1478/cm，原因可能是酰胺氮電子云移向中心原子鈰，破壞了π-π共軛體系，導致酰胺碳氧雙鍵的電子密度降低。

本研究紅外光譜分析結果提示，吡羅昔康作為雙齒配體通過酰胺氮和烯醇氧配位原子與鈰配位結合形成了配合物。

3.4 差熱-熱重分析 以氮氣為流動氣體，以Al2O3參比，升溫速度10℃/min，從室溫加熱至1000℃進行差熱-熱重分析。結果顯示，配合物有5個吸熱峰，在72℃左右有一個吸熱峰，失重率為3.67%，說明配合物含一分子結晶水；在381℃、472℃、560℃、778℃各有1個吸熱峰，為配合物和配體的分解過程，最后得到的殘留物為Ce2O3，殘重率為17.02%，與理論值16.86%接近。

4 結論

本研究分析結果顯示，吡羅昔康形成配合物后，最大吸收峰發生了藍移，說明酰胺氮原子與金屬鈰結合，氮上的電子云發生了偏移，破壞了共軛體系。吡羅昔康N-H伸縮振動形成配合物后發生了紅移，O-H伸縮振動消失，說明了酰胺氮和烯醇羥基參與了配位，差熱熱重分析顯示配合物含有一分子結晶水，同時根據元素分析結果，推斷配合物的分子式為Ce(pir)2C2H5OHCl3·2H2O（見附圖），吡羅昔康作為雙齒配體通過烯醇氧和酰胺氮與金屬鈰配位結合。

附圖 Ce(pir)2C2H5OHCl3·2H2O結構

本研究通過乙醇水溶液攪拌法制備了吡羅昔康鈰配合物，并通過元素分析、紫外光譜、紅外光譜、差熱-熱重等分析確定了配合物的分子式和結構。今后將深入研究合物的鎮痛、抗炎等藥理活性及不良反應，以確定稀土金屬鈰與吡羅昔康是否在藥理活性方面具有協同作用，是否在改善吡羅昔康不良反應方面發揮作用。