糖代謝紊亂的新風(fēng)險機(jī)制研究與臨床應(yīng)用推廣

陸穎理

糖尿病是慢性代謝性疾病，是人類重大的健康問題，全球代謝性疾病患病率不斷升高，中國人群糖尿病患病率的上升速度尤為迅猛，超過歐美，不能簡單地用經(jīng)濟(jì)發(fā)展單獨解釋。筆者團(tuán)隊（圖1）緊緊圍繞營養(yǎng)衛(wèi)生（饑餓和飽食交替）、環(huán)境重金屬污染、免疫及性激素等進(jìn)行糖代謝紊亂新風(fēng)險及其機(jī)制系列研究。研究成果在上海、浙江、江蘇、安徽、山東、吉林、江西、湖南、福建、廣西、云南等省市推廣；在美國糖尿病學(xué)會（ADA）年會上進(jìn)行交流；舉辦國際會議和國家級繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項目6項，來自全國各地的學(xué)員人數(shù)逾3 000人；接受日本、印度等國際留學(xué)生學(xué)習(xí)，接受新疆、浙江、云南，以及上海郊區(qū)等全國各地進(jìn)修醫(yī)師數(shù)百人；培養(yǎng)博士、碩士研究生60余名，闡明中國糖尿病可能存在的新風(fēng)險機(jī)制，為目前國家重大慢性疾病的重要預(yù)防策略提供了理論依據(jù)。主要研究成果如下。

圖1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝研究室主要成員

1 探索生命早期饑餓疊加后期營養(yǎng)過剩引起糖代謝紊亂的“二次打擊”現(xiàn)象

筆者研究團(tuán)隊開展了華東地區(qū)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，根據(jù)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和城市化水平分層抽樣，共納入受試者12 483人，根據(jù)受試者經(jīng)歷饑荒時的年齡把他們分為5組：胎兒期暴露組（出生于1959－1962年），兒童期暴露組（出生于1949－1958年），青少年/成年期暴露組（出生于1921－1948年），未暴露組1（出生于1963－1974年）和未暴露組2（1975年后出生），以未暴露組1為對照組。經(jīng)濟(jì)水平由2013年每個抽樣地區(qū)的人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）與2013年全國人均GDP相比分為高或低經(jīng)濟(jì)水平地區(qū)。通過分析發(fā)現(xiàn)，生命早期（胎兒期和兒童期）暴露于饑荒（營養(yǎng)缺乏的傷害，即第1次打擊）和成年經(jīng)歷經(jīng)濟(jì)發(fā)展（營養(yǎng)過剩的傷害，即第2次打擊）與成年后糖尿病患病風(fēng)險升高相關(guān)。據(jù)此，創(chuàng)新性提出了中國糖尿病發(fā)病的饑餓與過度飽食交替“二次打擊”假說。進(jìn)一步通過選取當(dāng)時饑荒較輕和嚴(yán)重的代表性地區(qū)人群，通過雙重差分模型（difference-in-difference model，DID）發(fā)現(xiàn)，與暴露于程度較輕的饑荒相比，胎兒期和兒童期暴露于嚴(yán)重饑荒者的糖化血紅蛋白（Hb A1c）分別上升0.31%和0.20%，其糖尿病風(fēng)險分別進(jìn)一步升高90%和44%，確立了饑餓和飽食交替“二次打擊”營養(yǎng)失衡學(xué)說，相關(guān)研究成果發(fā)表于國際頂級內(nèi)分泌臨床雜志Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism［JCEM，影響因子（IF）為6.21，4篇］和Diabetologia（IF為6.21）。同時建立動物模型進(jìn)行機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)“二次打擊”的親子代胰島組織JAM3表達(dá)上調(diào)，與蛋白激酶B（AKT）信號通路有關(guān)，并作為封面論文發(fā)表于食品營養(yǎng)類排名第一的雜志Molecular Nutrition&Food Research（IF為5.15）。

2 探討環(huán)境重金屬污染是內(nèi)分泌干擾物可以導(dǎo)致糖代謝紊亂

筆者團(tuán)隊將城市和郊區(qū)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展速度作為分層因素于2014年1月—2016年7月率先在以長江三角洲地區(qū)為主的我國東部地區(qū)（上海市區(qū)和郊區(qū)、江西南昌市區(qū)和郊區(qū)、浙江上虞農(nóng)村、南京、安徽共22個區(qū)域）分層整群抽樣，進(jìn)行環(huán)境因素與代謝疾病的流行病學(xué)調(diào)查，歷經(jīng)3年，發(fā)現(xiàn)鉛與中國成人肥胖、高血壓、血脂紊亂的發(fā)病存在相關(guān)性。

在正常體重、超重和肥胖的人群中，血鉛的平均質(zhì)量濃度分別為44.2、46.2和47.0μg/L，呈遞增趨勢。Spearmen秩相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，BMI與血鉛的相關(guān)系數(shù)為0.061（P＜0.001）。同時發(fā)現(xiàn)，環(huán)境鉛暴露與非酒精性脂肪肝的發(fā)病相關(guān)。進(jìn)一步分析鉛暴露與心血管事件相關(guān)危險因素的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，環(huán)境鉛暴露與心血管事件的多種危險因素如BMI、血壓、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等密切相關(guān)。

首次發(fā)現(xiàn)環(huán)境重金屬鉛污染暴露與中國成人糖尿病前期、肥胖、非酒精性脂肪肝之間的關(guān)系，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于Environmental Pollution（IF為5.1）和Scientific Reports（Sci Rep，IF為5.58）。

為深入探索鉛暴露引起肥胖的具體機(jī)制，筆者團(tuán)隊進(jìn)一步行低濃度鉛暴露（攝鉛量0.011 g/d）Wistar大鼠全基因組甲基化測序（BS-seq），結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較，一定量的低濃度鉛暴露組的脂肪細(xì)胞有DNA甲基化增加現(xiàn)象，差異甲基化基因的KEGG富集區(qū)在代謝大范圍區(qū)域（PLoS One，2016）。鉛暴露后可導(dǎo)致體外糖代謝紊亂與免疫調(diào)節(jié)蛋白B7H4相關(guān)。發(fā)現(xiàn)3個基因與鉛暴露代謝紊亂有關(guān)（JCEM，2018）。

提出鉛暴露是“內(nèi)分泌干擾物”為保護(hù)環(huán)境就有可能預(yù)防糖代謝紊亂提供了新的科學(xué)依據(jù)。

3 研究卵泡刺激素、維生素D等激素與糖脂代謝紊亂新新關(guān)系

首次發(fā)現(xiàn)中國人卵泡刺激素水平與糖尿病、脂肪肝等密切相關(guān)。甲狀腺激素與糖尿病前期的發(fā)病有關(guān)，男性中可能存在雄激素抵抗現(xiàn)象，相關(guān)研究刊登于Journal of the American Heart Association（JAHA，IF 為 4.9）和Thyriod（IF為7.557，2篇）；孟德爾隨機(jī)化分析方法揭示脂肪肝與維生素D沒有相關(guān)性，發(fā)表于Cell和Lancet聯(lián)合辦刊的eBiomedicine（IF為10）；為以激素方面為切入點，進(jìn)行糖脂代謝紊亂的防治打開了新局面。

4 探索B7H4、JAM3在糖代謝紊亂免疫調(diào)節(jié)中的作用

B7 H4是B7家族的新成員，目前研究發(fā)現(xiàn)其在腫瘤免疫逃逸、移植排斥和自身免疫性疾病的發(fā)生中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，B7H4、JAM3在胰島部分與胰島素共定位，在糖尿病中表達(dá)明顯下調(diào)。B7H4、JAM3在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中的作用及其導(dǎo)致糖代謝紊亂的具體機(jī)制將為糖尿病免疫治療提供新思路。

5 開創(chuàng)核素示蹤技術(shù)研究糖脂代謝紊亂新技術(shù)

率先從美國引入核素示蹤技術(shù)并應(yīng)用于上述機(jī)制的糖脂代謝紊亂方面的研究。建立了中國首個完整的核素示蹤劑代謝研究室，填補(bǔ)了國內(nèi)該領(lǐng)域的空白，率先動態(tài)研究中國人的糖脂代謝穩(wěn)態(tài)機(jī)制，揭示中國人糖尿病發(fā)病機(jī)制。

本項目組進(jìn)一步擴(kuò)大開展華東地區(qū)自然人群隊列建設(shè)（SPECT-China，Survey on Prevalence of East China for Metabolic Diseases and Risk Factors，ChiCTR-ECS-14005052，www.chictr.org.cn），在中國華東地區(qū)浙江省、上海市、江西省、江蘇省、安徽省30個點進(jìn)行了大型流行病學(xué)調(diào)研，共納入2萬多例人群隊列，20萬份血液標(biāo)本，2 000份以上的環(huán)境標(biāo)本，建立國內(nèi)最大的環(huán)境和代謝性疾病樣本庫之一，包含高達(dá)360個信息參數(shù)，選取了近200個代謝相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點。多篇糖代謝紊亂的新風(fēng)險機(jī)制研究及臨床應(yīng)用的研究論文發(fā)表于國內(nèi)外著名雜志，并在ADA和內(nèi)分泌協(xié)會（ENDO）年會進(jìn)行交流10余次，多次參與其他國際、國內(nèi)學(xué)術(shù)會議交流并獲得多個獎項。受到歐洲Endocrine Today和美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）流行病學(xué)家Henry Khan關(guān)注，并被英國路透社報道。被Nature Reviews Endocrinology（IF為18.318）認(rèn)為是重要數(shù)據(jù)，培養(yǎng)的博士研究生撰寫的論文獲評首屆上海交通大學(xué)優(yōu)秀博士論文。