CHA2DS2-VASc評分系統對急性ST段抬高型心肌梗死患者行直接經皮冠狀動脈介入治療中無復流發生的預測價值

李晨光 徐仁德 常書福 戴宇翔 陸 浩 張 峰 馬劍英 黃浙勇 錢菊英 葛均波

直接經皮冠狀動脈介入（PPCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）再灌注的首選治療策略，旨在盡快恢復梗死相關血管的血流灌注，挽救缺血心肌，縮小心肌梗死范圍，改善患者長期預后。因此，血流灌注對于PPCI至關重要，血流恢復是評價PPCI效果的指標之一。相關研究［1］結果顯示，成功接受PPCI治療的患者中，仍有12%～39%的患者術中發生無復流，且與不良預后密切相關。無復流的發生機制目前尚未被完全闡明。有研究［2-3］發現，血栓或富含脂質斑塊脫落導致微循環栓塞、梗死區域炎性反應、缺血再灌注損傷、內皮功能障礙和心肌細胞水腫等為無復流發生的可能機制，其中微循環栓塞被認為是首要的發生機制。盡管糖尿病、再灌注時間、心肌酶峰值等諸多危險因素被證明與無復流的發生有關，但目前尚未通過相關的危險分層方法來預測PPCI治療中無復流的發生。

CHA2DS2-VASc評分系統包括充血性心力衰竭、高血壓史、年齡≥75歲、年齡65～74歲、糖尿病、卒中、卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）、女性、血管病變，是針對非瓣膜性心房顫動（以下簡稱房顫）患者設計的卒中風險預測評估模型，其結合了房顫調查和房顫卒中預防兩項研究中所明確的卒中獨立危險因素，被相關指南推薦可用于非瓣膜性房顫患者卒中和血栓栓塞發生風險的預測評估，并據此制定相應的抗凝治療方案。然而，近年來越來越多的臨床研究［4-7］結果表明，CHA2DS2-VASc評分系統還適用于部分非房顫人群（如冠狀動脈性心臟病、外周血管疾病、心力衰竭等）卒中、心血管不良事件和血栓栓塞發生風險的預測評估，可能為早期評價和改善臨床預后提供新的思路。本研究旨在探討CHA2DS2-VASc評分系統對急性STEMI患者行PPCI術中發生無復流現象的預測價值及其臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準。選擇2012年1月—2015年10月間因發生STEMI于復旦大學附屬中山醫院行PPCI治療的956例患者，男754例、女202例；年齡45～81歲，平均年齡為（60.1±11.9）歲。排除標準：①PPCI治療前24 h曾接受過溶栓治療；② 近期合并感染；③ 嚴重肝、腎功能不全和多臟器功能衰竭；④ 免疫系統或結締組織疾??；⑤ 合并嚴重心臟瓣膜疾??；⑥ 具有出血傾向、活動性消化系統潰瘍，近期有腦出血或嚴重消化道出血，有抗血小板或抗凝治療禁忌證而無法行有效抗凝治療；⑦ 惡性腫瘤；⑧ 缺血癥狀出現時間＞12 h；⑨梗死相關血管為靜脈橋或支架內再次閉塞所致的急性心肌梗死。

1.2 方法 所有患者在PPCI治療前均常規口服負荷劑量阿司匹林（300 mg）和氯吡格雷（300 mg），行冠狀動脈造影后即刻對靶血管行PPCI治療，術者根據術中情況決定手術徑路、是否行血栓抽吸術和術中是否應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。所有影像均連續采集至少4個心動周期，并根據血流速度作適當延長，影像記錄速度為30幀/s，采用心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級和校正的TIMI幀數（CTFC）方法來定量評價冠狀動脈血流灌注程度。TIMI血流分級和CTFC的判定、再灌注治療策略的選擇和PPCI操作均由經驗豐富的高年資醫師完成。

1.3 STEMI診斷標準 STEMI的診斷標準依照2012年第3版“全球心肌梗死通用定義”，包括心電圖ST段在2個或2個以上肢體導聯抬高≥0.1 m V，在2個或2個以上胸前導聯上抬高≥0.2 m V或新發的左束支傳導阻滯，血清特異性心肌損傷標志物心肌肌鈣蛋白或肌酸激酶同工酶（CK-MB）超過正常值上限的2倍或參考值上限的99百分位［8］。

1.4 無復流定義 無復流定義為術中靶血管成功開通后，排除血管痙攣、嚴重夾層或者巨大血栓栓塞等誘因后，冠狀動脈內無血流灌注或血流量顯著減少［TIMI血流分級≤2級或心肌灌注呈色分級（MBG）0或1級］［9］。TIMI血流分級標準：無再灌注或閉塞遠端無血流為0級；部分灌注，造影劑部分通過閉塞部位，但不能使遠端冠狀動脈充分顯影為1級；部分再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑進入和清除的速度都較正常的冠狀動脈慢為2級；完全再灌注，造影劑在冠狀動脈內能迅速充盈和清除為3級。MBG標準：0級為無心肌顯影和造影劑濃聚；1級為少量心肌顯影和造影劑濃聚；2級為中度心肌顯影和造影劑濃聚，但不及同側或對側非梗死相關動脈造影時的心肌顯影或造影劑濃聚，心肌部分灌注；3級為正常心肌顯影或造影劑濃聚，與同側或對側非梗死相關動脈造影時的心肌顯影或造影劑密度相當，心肌完全再灌注。

1.5 血栓負荷程度 血栓負荷程度根據Yip等［10］的評分方法，無血栓征象為0分；冠狀動脈內可見模糊血栓影為1分；冠狀動脈內可見確定血栓影像，血栓長度小于血管內徑的1/2為2分；確定的血栓，長度為1/2至2倍血管內徑之間為3分；確定的血栓，長度大于2倍血管內徑為4分。合并下列特征之一即提示為高血栓負荷：① 血栓長度大于參照血管內徑3倍以上；② 閉塞近端存在漂浮的血栓；③ 閉塞近端血栓長度＞5 mm；④閉塞處截斷征即突然齊頭閉塞；⑤ 冠狀動脈閉塞相關血管的參照管腔內徑＞4 mm，以及閉塞遠端造影劑滯留等。

1.6 分組和數據收集 根據術中TIMI血流分級將患者分為血流正常組（靶血管TIMI血流為3級，804例）和無復流組（靶血管TIMI血流≤2級，152例），所有患者均利用CHA2DS2-VASc評分系統進行評分，收集兩組患者的臨床基線資料、實驗室檢查結果、PPCI手術相關信息［包括手術時間、SYNTAX積分、梗死相關血管情況，TIMI血流0至1級、伴高血栓負荷、術中行血栓抽吸、術中冠狀動脈內予替羅非班、行支架植入術的患者構成比，植入支架情況，術中發生室性心動過速（以下簡稱室速）或心室顫動（以下簡稱室顫）、術中行主動脈內球囊反搏（IABP）、植入臨時起搏器的患者構成比］，以及靶血管再次血運重建和院內死亡患者構成比、住院時間、術后CK-MB峰值。

1.7 統計學處理 應用SPSS 22.0統計學軟件。呈正態分布的計量資料以±s表示，呈非正態分布的計量資料以中位數（M）和第25、75百分位數（P25，P75）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic單因素和多因素回歸分析PPCI術后無復流發生的獨立危險因素，將單因素logistic回歸分析中P＜0.05的變量和既往研究顯示與無復流有潛在相關性的變量納入多因素logistic回歸分析。根據ROC曲線分析CHA2DS2-VASc評分系統預測STEMI患者PPCI術中無復流的特異度和靈敏度。采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床基線資料和實驗室檢查結果 血流正常組的術前收縮壓顯著高于無復流組（P＜0.05），術前心率顯著快于無復流組（P＜0.05），女性、有吸煙史的患者構成比和CHA2DS2-VASc評分均顯著低于無復流組（P值均＜0.05）。兩組間年齡、癥狀發作至球囊開通時間，合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、卒中或TIA、心肌梗死、外周血管疾病、心功能不全、腎功能不全的患者構成比，術前Killp分級≥3級、左心室射血分數（LVEF）、腎小球濾過率（eGFR），以及其他各項實驗室檢查指標的差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。見表1。

表1 無復流組與血流正常組的臨床特征比較

2.2 兩組PPCI手術相關信息和隨訪情況比較血流正常組SYNTAX積分、術后CK-MB峰值，以及高血栓負荷、術中行血栓抽吸、術中冠狀動脈內予替羅非班、院內死亡的患者構成比均顯著低于無復流組（P值均＜0.01）；行支架植入術的患者構成比顯著高于無復流組（P＜0.05），支架總長度、住院時間均顯著短于無復流組（P值均＜0.01）。兩組間手術時間，梗死相關血管、TIMI血流0～1級、支架植入后球囊后擴張、術中行IABP、術中出現室速或室顫、植入臨時起搏器、院內死亡、靶血管再次血運重建的患者構成比，以及植入支架數量、平均支架直徑的差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。見表2。

表2 無復流組與血流正常組的PCI相關信息和院內隨訪的情況比較

2.3 logistic回歸分析PPCI術中無復流發生的危險因素 根據既往研究所提出STEMI患者行PPCI術中無復流發生的可能危險因素，為避免多重共線性，將CHA2DS2-VASc評分、eGFR、吸煙史、支架長度、平均支架直徑、術前Killip分級、癥狀發作至球囊開通時間、術前TIMI血流0至1級、高血栓負荷、慢性腎功能不全、SYNTAX積分這11項可能的危險因素納入logistics單因素和多因素回歸分析，結果均顯示，CHA2DS2-VASc評分、有吸煙史、支架長度、高血栓負荷、SYNTAX積分是PPCI術中發生無復流的危險因素（P值分別＜0.01、0.05），見表3。

表3 logistic回歸分析PPCI術中無復流發生的危險因素

2.4 logistic回歸分析CHA2DS2-VASc評分系統中各項因素對PPCI術中無復流發生的預測價值 針對CHA2DS2-VASc評分系統中各項因素的單因素和多因素logistic分析結果顯示，充血性心力衰竭、高血壓病史、年齡≥75歲和女性這4個因素對PPCI術中無復流發生具有獨立的預測價值（P值分別＜0.05、0.01），見表4。

表4 logistic回歸分析CHA2DS2-VASc評分系統中各項因素對PPCI術中無復流發生的預測價值

2.5 CHA2DS2-VASc評分系統預測STEMI患者PPCI術中無復流的ROC曲線分析 根據ROC曲線確定CHA2DS2-VASc評分系統預測STEMI患者PPCI術中無復流事件發生的最佳預測值，ROC曲線的AUC為0.75（95%CI為0.69～0.81），當約登指數最大時，CHA2DS2-VASc評分為3分，確定CHA2DS2-VASc評分≥3分為PPCI術中無復流發生的最佳預測值，其預測靈敏度為0.76，特異度為0.63，見圖1。

圖1 CHA2DS2-VASc評分系統預測STEMI患者PPCI術中無復流的ROC曲線

3 討 論

本研究分析CHA2DS2-VASc評分與STEMI患者PPCI術中無復流現象、院內死亡和靶血管再次血運重建等不良事件的關系，結果顯示，無復流組在住院期間發生院內死亡的患者構成比顯著高于血流正常組；靶血管再次血運重建的患者構成比有高于血流正常組的趨勢，但差異無統計學意義。入院CHA2DS2-VASc評分≥3分是STEMI患者PPCI術中發生無復流的獨立預測因素，其靈敏度為0.76，特異度為0.63；提示 CHA2DS2-VASc評分系統可初步用于STEMI患者PPCI術中無復流發生的風險評價。

在STEMI患者的PPCI治療過程中，由于存在無復流，梗死相關血管的重新開通并不完全等同于相應心肌的再灌注治療。既往研究［3］結果提示，部分治療措施如冠狀動脈內給予硝酸甘油、腺苷、尼可地爾等可在一定程度上減少PPCI術中無復流的發生，但整體效果欠佳。無復流的發生受到多種因素的影響，以基因層面和多種臨床危險因素為基礎，并受到術中再灌注損傷、微血管栓塞等因素影響，使得無復流的發生具有一定的個體性，與個體的臨床狀態和環境有更加密切的聯系。因此，多因素復合的評分方式用于預測無復流現象可能更具有臨床指導意義。

CHA2DS2-VASc評分系統融合了臨床常見的血栓栓塞和卒中的風險因子，被指南推薦作為非瓣膜性房顫患者血栓事件和卒中的預測模型。近年來大量研究［11-15］證實其對部分非房顫患者（如冠狀動脈性心臟病、心力衰竭、外周血管疾病、心臟介入手術或外科手術患者）的冠狀動脈嚴重程度、缺血性卒中、血栓栓塞、對比劑腎病和嚴重肢體缺血具有預測價值。目前，高血栓負荷和微血管栓塞被視為無復流發生的主要機制，為CHA2DS2-VASc評分系統用于預測STEMI患者行PPCI術中發生無復流奠定了理論基礎。

多項研究［16-17］結果提示，術前Killip分級與無復流的發生密切相關，入院前合并嚴重心功能不全往往意味著心肌梗死面積較大，微循環功能嚴重受損和心肌灌注，而長期高血壓病史可導致心肌內微血管重塑、血管張力功能性增加和間質纖維化。同時，心肌收縮力增強、肌間動脈壓迫增加，從而使得心肌組織再灌注減少，冠狀動脈血流儲備下降，在一定程度上增加了無復流發生的風險。本研究結果顯示，年齡≥75歲是無復流發生的預測因素，可能與高齡患者合并疾病較多，且血管內皮受損、缺血預適應和側支循環缺乏有關。血管內超聲檢查發現，老年患者多伴有較高的斑塊負荷和較大的壞死核心，超聲下衰減斑塊負荷與無復流現象密切相關［18］。血栓栓塞和動脈粥樣硬化均可引發缺血性卒中或TIA，血管功能受損被視為非粥樣硬化型缺血性卒中的主要危險因素之一［19］，而微血管功能受損則是無復流發生的重要機制，提示兩者具有部分共同的發病機制；盡管血栓負荷和栓塞在無復流的病因學中占據重要地位，大部分行PPCI治療的患者亦同時伴有微循環栓塞和功能受損［20-21］。

Vaknin-Assa等［22］發現，女性心肌梗死患者行血運重建過程中發生無復流的比例遠高于男性，與Celik等［23］的研究結果類似；提示女性是年輕STEMI患者PPCI術中發生無復流的獨立預測因素，考慮與粥樣硬化斑塊成分、血小板活性的性別差異和女性患者微循環功能障礙發生率更高有關。本研究結果顯示，女性是PPCI術中發生無復流的獨立危險因素，與上述研究結果相符。作為CHA2DS2-VASc評分項目之一，糖尿病在大血管和微血管方面的不良作用已被證實，糖尿病神經病變、視網膜病變和糖尿病腎病均與微循環障礙有關，亦可作用于內皮依賴或不依賴的血管舒張受損，導致微血管收縮和血栓形成，從而發生PPCI術后微循環再灌注障礙；事實上，除慢性微循環功能障礙外，急性血糖水平升高亦可通過直接效應導致再灌注損傷，進一步促進無復流的發生。盡管目前尚無相關研究評估外周血管疾病與無復流發生的相關性，但作為動脈粥樣硬化性疾病的表現之一，外周血管疾病被證實多合并其他系統尤其是心腦血管系統的缺血性疾病，合并急性冠狀動脈綜合征的患者外周血管疾病發病率更高，且臨床預后不良。

CHA2DS2-VASc評分系統在一定程度上可反映急性心肌梗死發生和PPCI術中無復流發生的部分病理生理學改變，因而可作為無復流發生風險的初步評估工具。然而，急性心肌梗死的發病和演變具有較強的時效性，而CHA2DS2-VASc評分所反映的客觀指標基本穩定，縱觀既往各項臨床研究，對無復流發生的研究大多聚焦于PPCI的時間窗內；因此，將CHA2DS2-VASc評分系統作為發病早期的急性心肌梗死患者行PPCI術中無復流發生的預測因子可能更有意義。

本研究具有以下局限性和不足。① 對于就診的大部分STEMI患者，是否合并血管病變無法完全得知，既往病史的缺如或缺少相關檢查會使結果產生偏倚。② 囿于急性心肌梗死患者診治的緊急性，對于包括射血分數、氨基末端腦鈉肽前體等在內的心力衰竭相關指標的檢測受到一定的制約，導致心功能不全的診斷亦受到影響。③ 血栓抽吸術、術中給藥（替羅非班、硝普鈉等）和術中IABP的使用可能對無復流發生產生影響，但同時受到血栓負荷程度和不同術者操作的影響，在回顧性研究中缺乏統一基線，因而未能作進一步分析，需進一步行前瞻性研究加以明確。④ 本研究為單中心、回顧性研究，樣本量相對較少，且無復流受到手術操作、治療策略等多方面因素影響，而上述因素無法具體量化，因此具有一定的影響作用。

綜上所述，急性STEMI患者行PPCI術中發生無復流是一個多因素交互作用的病理過程，與院內不良事件增加和長期不良預后相關。CHA2DS2-VASc評分系統對STEMI患者PPCI術中無復流發生具有獨立的預測意義，可用于初步評估無復流的發生風險，有利于臨床采取相應措施預防無復流發生，進而改善患者預后。