基底細胞癌診治的研究進展

邢天嬌，李東霞

(內蒙古醫科大學附屬醫院皮膚科，呼和浩特 010050)

基底細胞癌(basal cell carcinoma，BCC)又稱基底細胞上皮瘤，是源自表皮或其附屬器的皮膚惡性腫瘤，由Kropecher于1903年首次發現報道，為皮膚惡性腫瘤中最常見的組織類型(占65%～75%)[1]。BCC多發生在中老年人，單發，偶有多發，大多數病變位于頭部、面部和頸部，而在軀干和背側則較少，提示紫外線可能是誘發BCC的重要因素。有相關研究表明,長期紫外線照射會對氧化的DNA造成間接損傷，誘導DNA突變和錯誤表達，從而觸發致癌機制[2]。BCC臨床表現多樣，且起病隱匿，一般自覺癥狀輕微或無自覺癥狀，生長速度緩慢，極少轉移，預后較好。但近年來BCC在各國的發病率越來越高[3]。其主要治療方法首選手術治療，治愈率高，平均治愈率為90%～91%[4]。目前新興技術如 Mohs顯微外科手術(Mohs microsurgery，MMS)、氨基酮戊酸光動力療法、聯合治療逐漸應用于臨床，可以增加治愈率，避免復發，提高美容度[5]。不同部位、不同治療方法的BCC預后不同。現對BCC的診治研究進展予以綜述。

1 BCC的診斷

臨床醫師通過患者的臨床表現進行經驗診斷，再行皮膚鏡等專科檢查給予初步診斷，后行病理及免疫組織化學可確診。診斷后，必要時可行磁共振成像、CT、正電子發射計算機斷層掃描、皮損部位淋巴結彩色多普勒超聲等確定是否出現浸潤及轉移。

1.1發病情況與臨床特征 BCC發病隱匿，一般自覺癥狀輕微或無自覺癥狀。據歐美學家統計，BCC以40歲以上的中老年人較20歲左右的人群多見，單發，多發相對少見，病灶大多位于頭部、面部、頸部等暴露部位[6-7]。早期病變多為皮膚色或紅色圓形或橢圓形斑塊，表面光亮，可附著鱗屑，少數伴有擴張的毛細血管或色素沉著，其典型特征為邊緣具有卷曲的“珍珠樣”半透明小結節。本病呈慢性進行性發展，久而久之中心壞死可向深部組織擴展蔓延，甚至深達軟組織和骨組織，呈大片狀侵襲性壞死，又名侵襲性潰瘍。上述特征性表現及皮膚癌家族史、砷劑接觸史、器官移植等病史可考慮臨床診斷為BCC。

1.2電子皮膚鏡 BCC在皮膚鏡下具有特征性表現，國外報道BCC的診斷標準如下[8]：①皮損血管模式分為不規則且彌漫分布的散在血管模式和皮損內無血管的無血管模式。②局部皮膚鏡特征表現為15項，分別是藍灰色卵圓形巢；多發性藍灰色小球或小點；楓葉狀結構；輪輻樣結構；出血潰瘍；分支狀血管；毛細血管擴張；逗號樣血管；螺旋狀血管；不典型血管；無結構區；紅白背景下無結構區；色素減退區；乳紅色小球;乳紅色小點。皮膚鏡作為無創性初篩技術可顯著提高BCC的診斷率， 對無條件做病理診斷的基層單位及合理選擇治療方法有一定意義[9-10]。

1.3共聚焦顯微鏡 共聚焦顯微鏡又稱皮膚CT，具有動態、快速、適時、無創、可重復操作等特點，能夠較好地區別良惡性腫瘤[11]。BCC在共聚焦顯微鏡下的表現與組織病理具有相似性，可見表皮細胞排列紊亂及單個核的癌細胞形成癌細胞腫瘤團塊，其拉長的細胞核呈輪輻狀排列出現細胞極性，中央間雜折光度較低的間質為黏蛋白，還可見擴張的毛細血管及炎細胞浸潤。其中表皮和(或)真皮內折光的腫瘤細胞團塊及輪輻狀排列的腫瘤細胞具有特征性，被認為是BCC的診斷依據[12]。共聚焦顯微鏡對BCC的診斷具有較高的敏感性和特異性，靈敏度可高達100%，特異度為89%，但因其檢查的深度僅限于真皮淺層，常用于BCC的早期篩查及術后隨訪，明確診斷還需結合組織病理學檢查[13]。

1.4組織病理學診斷 皮膚鏡、共聚焦顯微鏡等新興檢查方法最大的特點具有無創性，在臨床中逐漸應用，但仍具有一定的假陰性，而組織病理學檢查為BCC診斷的金標準。組織病理典型特點為嗜堿性基底樣細胞腫瘤團塊。邊緣細胞呈柵欄狀排列，邊界清楚，腫瘤與周圍組織出現明顯的收縮間隙，可見核分裂，異型性明顯。病理分型分為8型[14]，分別是實體型、角化型、纖維上皮瘤型、腺樣型、色素型、硬班病樣型、淺表型和囊腫型。各種類型有其各自的特點，其中硬斑病樣型BCC惡性程度相對較強，結節潰瘍型破壞性較大。

1.5鑒別診斷 BCC臨床表現多樣化，需要與以下疾病鑒別：①脂溢性角化。脂溢性角化是一種良性疾病，病理上基底細胞呈乳頭狀增生，常見假角囊腫形成，細胞無異型性，但激惹型脂溢性角化部分細胞可見異型性。②鱗狀細胞癌。鱗狀細胞腫瘤團塊不規則增生，向真皮內浸潤，核分裂象明顯，癌巢周圍無收縮間隙。高分化的鱗狀細胞癌可見角珠、鱗狀渦。③Bowen病。表皮角化過度伴角化不全，表皮增厚，全層細胞排列紊亂，極性消失，不典型細胞多見，個別角化不良細胞，基底完整。④毛母細胞瘤。起源于基底樣細胞，與BCC形態學相似。毛母細胞瘤位于真皮及皮下組織內，不與表皮相連，邊界清楚。腫瘤團塊由實性毛母細胞團構成，分布均勻對稱，部分可見毛球、毛乳頭結構。兩者免疫表型的表達程度不同，有資料報道，雄激素受體、趨化因子7、Ki-67在BCC中呈陽性、弱陽性或高表達，毛母細胞瘤中大部分為陰性或低表達。Bcl-2在BCC中廣泛彌漫表達，毛母細胞瘤則弱陽性[15]。此外，CD10在毛母細胞瘤間質中呈強陽性，瘤細胞呈陰性，在BCC中的基底樣細胞呈陽性，而無間質表達情況[16]。

2 BCC的治療

BCC的治療主要分為手術治療、非手術治療和聯合治療3種。根據BCC不同部位、腫瘤直徑的大小、患者對美容的要求及浸潤程度選擇相應的治療方案。

2.1手術治療

2.1.1標準手術治療 近年來一些新興治療技術發展迅速，但早期手術仍是BCC的首選治療方法。手術治療原則以原發病灶的安全切緣前提下的完全切除為目的。手術切緣范圍未統一，歐洲指南上指出，BCC手術切除主要依據皮損直徑的大小，BCC腫瘤直徑<2 mm，切緣延長至4 mm，然而腫瘤的切緣還取決于腫瘤的類型，原發或復發及腫瘤的嗜神經性等[17]。王煒主編的《整形外科學》中提到的BCC直徑4～10 mm安全手術切緣被國內公認，3 mm的切除率為100%，隨訪71個月無復發[18]。對于個別生長隱匿或免疫缺陷的患者，切除范圍需10 mm以上。皮膚BCC惡性程度低于其他皮膚惡性腫瘤，轉移率約0.1%[19]，如有轉移應給予手術治療、相應骨組織切除術、淋巴結清掃術及植皮術。

2.1.2局部皮瓣轉移修復 當腫瘤位于特殊部位如眼瞼、鼻尖等，因局限，范圍縮小，美觀要求較高，此時可采用局部皮瓣轉移修復術。其原則為由近及遠，由簡單到復雜。在治療的同時，取得良好的美觀度，根據創面的大小、深度、結合腫瘤外科、整形外科基本原理及手術醫師個人對皮瓣操作嫻熟程度選擇合適的皮瓣。常見有V-Y推進皮瓣、A-T滑行推進皮瓣、“風箏”皮瓣、菱形皮瓣等。外科醫師最常用菱形皮瓣，其較簡單實用且能減少手術面積。特殊皮瓣如A-T皮瓣是一個雙推進皮瓣，適用于局部頭面部或某些特定的位置。額部皮瓣因其無張力、血供豐富的特點適用于鼻部或缺損直徑較大的BCC[20]。當較大缺損或供區不能直接關閉的皮損時選擇多瓣聯合。游離皮瓣多用于皮膚薄(如耳廓)部位的中小缺損的修復。

2.1.3游離植皮術 皮損直徑≥5 cm[21]或老年患者對美觀要求不高時可選用游離植皮術。其優點是修復各種形狀的創面，取材方便，一般選用耳后或側頸部較隱蔽的部位，范圍選擇性足夠大，利于手術的操作，但影響美觀、局部易復發。頭顱部位的大型皮損，方法包括聯合多種皮瓣轉移和游離植皮技術、人工真皮聯合刃厚皮片移植的方法修復、吻合血管游離皮瓣技術，也有帽狀腱膜下筋膜瓣加植皮成功 Ⅰ 期修復頭皮大面積缺損伴顱骨外露的報道[22-23]。

2.1.4MMS MMS是一種皮膚外科技術和特殊治療冷凍組織切片相結合的治療方法。在顯微鏡下觀察陽性的腫瘤邊緣進行手術，逐步切除到安全切緣。這種方法根據創面的形狀、大小、深度進行。值得提出的是，腫瘤生長并非圓形生長，MMS能選擇性切除BCC，避免非選擇性切除引起的不必要創傷。適用于大面積非圓形和有復發趨勢的皮損，對BCC治愈率高達96%～99%[24]，并基于臨床不斷操作，切緣略小于推薦范圍(3 mm)時，可為直接縫合和選擇推進皮瓣提供更多空間，此時愈合率較高[25]。即使手術擴大切除后進行病理檢查也不能完全確定是否完整切除了腫瘤組織時可采用MMS。MMS可以較精細地確定腫瘤的邊緣，避免了這種誤差。MMS需要較高的設備需求，費時且費用高，但由于其治愈率較高，臨床上逐漸應用推廣，被認為是目前最理想、最科學、最可靠的手術方式。

2.2非手術治療

2.2.1冷凍治療 冷凍治療的原理為溫度下降到0 ℃以下，細胞內、外的組織液形成冰晶，冰晶數量大小達到一定程度，超過細胞承受能力，達到冰晶撐破細胞的效果以破壞腫瘤細胞。冷凍療法還可以增強細胞免疫，抗原呈遞細胞(如樹突狀細胞)將其呈遞給T細胞產生效應，促進全身特異性細胞免疫[26]。在臨床上適用于社區醫院或醫療條件差的地區，同樣適用于不適合手術、患者年齡較大及腫瘤直徑<3 cm的患者。冷凍范圍控制在超出腫瘤邊緣1～2 mm，至少3個凍融周期。當皮損較深或范圍較大時，可適當增加冷凍次數及范圍。當皮損直徑>3 cm或侵犯鼻軟骨時，不適合選擇此治療方法[27]。

BCC對化療藥物不敏感。但少數藥物如Vismodegib[29]、Odomzo[30]、伊曲康唑[31]通過影響Hh信號通路對控制BCC起關鍵性作用。新型靶向藥物Hedgehog抑制劑Vismodegib可以縮小腫瘤大小，甚至完全消失，有報道指出，其適應證為眼瞼BCC、高齡并具有多個并發癥及不宜手術治療的患者[32]。

2.2.35-鹽酸氨酮戊酸光動力療法 近年來5-鹽酸氨酮戊酸光動力療法廣泛應用于臨床，被視為局部無創或微創治療皮膚惡性腫瘤的一種快速有效的方法。基本原理是將光敏劑帶入人體，在一定時間后，用特定波長照射病變組織，激活內源性、外源性化學物質而產生光動力作用,并使腫瘤細胞發生不可逆損傷，以達到治療目的。當光敏劑進入人體時，它對腫瘤細胞有很高的親和力，腫瘤細胞中光敏劑的含量是正常組織的12倍,這使得5-鹽酸氨酮戊酸光動力療法對正常組織起到的作用較小，具有對病變組織進行選擇性吸收，而對正常組織無殺傷作用的特點。不良反應有少量皮膚發紅、燒灼感、刺痛，但不影響治療效果。5-鹽酸氨酮戊酸光動力療法浸潤深度僅為1.0 cm左右。因而對淺表型BCC可以完全緩解，適合老年患者。對于色素型預后相對較差，單獨使用易復發[33]。當腫瘤為隆起性皮損時可采用鈥激光聯合光動力療法。鈥激光聯合光動力療法治療BCC的優勢在于鈥激光將頭面部BCC的逐層清理,再用光敏劑封包，這種處理后的殘存腫瘤細胞能更好地吸收光敏劑，得到很好的消除[34]。

2.2.4其他治療方法 ①激光治療：常用為CO2激光及氦氖激光治療，適用于早期、表淺、皮損小(直徑<2 cm)分化良好的BCC[35]。優點是患者痛苦小、對美容影響較小、操作簡單易行等特點。但有一定的局限性，范圍不易掌握，易復發。②放射線療法：放射性療法可用于單獨放射性治療或外科手術的輔助治療。BCC對放射性敏感度較高，常用有軟X線、超軟X線等。其中重離子加速器是利用碳離子束流進行照射的一種放射線療法，它是未來放療趨勢的代表性技術，對于腫瘤的治療有較好的應用前景，具有較常規放療時間縮短的優勢，適用于各年齡階段的人群，不留瘢痕[36]。③基因治療指向有功能缺陷的細胞導入具有相應功能的外源基因，以糾正或補償其基因缺陷而達到治療目的。BCC的發生與多基因突變有關，包括 H-ras、N-myc、nm-23、C-erb2、Ptch1、smo等。有相關報道指出，BCC的發展和轉移與明膠酶、金屬蛋白酶2表達呈正相關[37]。關于BCC的基因治療已開展了大量實驗研究，期待進一步的研究進展。

2.3聯合治療 BCC皮損多樣化、局部破壞性強，且多位于曝光部位，嚴重影響患者的美觀度及生活質量，因此制訂聯合治療方案顯得尤為重要。常用小范圍外科手術聯合光動力療法，適用于BCC直徑>3 cm特殊部位的皮損，效果明顯。聯合治療除光動力聯合咪喹莫特軟膏、鈥激光聯合光動力治療外，還包括外科手術聯合咪喹莫特軟膏、光動力聯合高頻電灼、外科手術聯合藥物或放射線治療，5-鹽酸氨酮戊酸光動力療法、手術治療及咪喹莫特軟膏三聯療法等[38]。有報道指出手術聯合光動力療法治療硬斑病樣BCC不易復發，且美觀度較好[39]。

3 展 望

BCC進展緩慢趨近于良性腫瘤，多數患者預后良好。BCC的預后主要取決于多種因素，如部位、大小、治療是否及時或得當。由于BCC發病率高，多發生于曝光部位，早期不予重視會引起不可逆損容性損傷。為了避免紫外線照射，外出時可使用遮光劑。對長期接觸化學致癌物質的人群應定期隨訪觀察。同時加強BCC科普知識的宣教，提高人群對BCC的認識，嚴格監測、防曬、皮膚鏡檢查等無創初篩手段以做到早預防、早診斷、早治療。