放射導向定位對乳腺觸診陰性病變的診斷價值研究：Meta分析

吳娟，徐新建，朱芮，季文斌

（溫州醫科大學附屬臺州醫院 放射科，浙江 臺州 317000）

部分乳腺癌患者（約30%）在診斷時病灶難以觸及[1]，適合行保乳手術。對于不可觸及（觸診陰性）的乳腺病變（non-palpable breast lesions，NPBLs），病灶的精確定位是實現病灶完全切除及減少健康組織切除體積的決定因素[2]。目前，導絲定位法（wire-guided localization，WGL）是NPBLs定位的經典方法，對早期乳腺癌的診斷正確率達100%[3]，被稱之為診斷NPBLs的金標準[4]。盡管如此，WGL仍然存在一些缺陷，例如技術難度較大、導絲移位甚至脫出、導絲打折甚至斷裂、部分患者明顯疼痛不適以及不利于手術安排等[5-7]。

近年來放射導向的隱匿性病灶定位技術（radioguided occult lesion localization，ROLL）被逐漸應用于NPBLs的定位[8]。它是在立體定向乳房X線照射或超聲的指導下，將甲核素（锝-99m標記的膠體）直接注射到病灶中心，然后術中在手持式γ探頭的指引下手術切除病灶。與WGL相比，ROLL技術操作簡單，不存在導絲移位、脫出、斷裂等潛在風險，患者疼痛輕微且更有利于手術安排[9]。盡管ROLL作為一項很有潛力的新興技術值得期待，但其有效性及安全性尚待進一步研究驗證。本系統評價通過比較ROLL與WGL在NPBLs定位中的結局指標差異，評估ROLL在NPBLs定位中的應用價值。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 檢索數據庫包括PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、萬方數據庫、中國知網及維普數據庫，檢索時間均從建庫至2017年4月1日。英文檢索詞包括：“non-palpable breast lesions”；或“non-palpable breast cancers”；或“radioguided breast surgery”；或“radioguided occult lesion localization”；及“wire guided localization”。中文檢索詞包括：“不可觸及乳腺病變”；或“觸診陰性乳腺病變”；或“不可觸及乳腺癌”；或“觸診陰性乳腺癌”；或“放射導向隱匿性病灶定位”；及“導絲定位”。另外，對相關文章的參考文獻也進行人工檢索，文獻語種限定為英文及中文，檢索結果以NoteExpress軟件進行文獻管理。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或非RCT研究；②研究人群為合并觸診陰性乳腺病變的女性患者；③以ROLL為試驗組，WGL為對照組；④公開發表的文獻。排除標準：①缺乏對照的橫斷面研究；②重復發表的文獻或會議論文、摘要、綜述等；③納入病例缺乏基本數據信息。

1.3 資料提取 由2名研究者分別對納入的文獻進行資料提取，如果2名研究者提取的資料有所不同，則雙方協商達成一致，必要時由第3名研究者決定。提取的資料包括：研究者、發表年份、研究設計類型、國家或地區、納入及排除標準、干預措施、樣本量、年齡、病理類型、影像導引方法及主要結局指標（包括定位并發癥率、病灶成功切除率、切緣陽性率、術中再次切除率、再次手術率、術后并發癥率、切除標本體積及手術時間）。

1.4 質量評價 2名研究者依照改良Jadad評分量表[10]標準對納入的隨機對照試驗進行質量評價。改良Jadad評分項目包括：①研究方法是否為隨機對照；②隨機方法是否正確；③是否采用盲法；④盲法設計是否恰當；⑤隨機方案是否隱藏；⑥有無失訪或退出，如有失訪或退出時，原因是否描述清楚。改良Jadad評分1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。用紐卡斯-渥太華量表[11]（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對納入的非RCT進行質量評價。NOS量表通過3大塊共8個條目的方法評價非隨機對照研究，具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價。滿分為9分，＜5分為低質量文獻，≥5分為高質量文獻[11]。

1.5 統計學處理方法 采用Revman 5.3軟件及Stata/SE11.0軟件對數據進行Meta分析。采用I2檢驗（I2＞50%提示異質性較大）及χ2檢驗（P＜0.1提示明顯異質性）對納入研究進行異質性檢驗。若研究結果間同質性較好，則使用固定效應模型進行數據合并，反之則采用隨機效應模型進行數據合并。采用OR（95%CI）評價試驗組與對照組定位并發癥率、病灶成功切除率、切緣陽性率、術中再次切除率、再次手術率、術后并發癥率的差異，試驗組與對照組切除標本體積及手術時間用 ±s及其95%CI進行評價，P＜0.05為差異有統計學意義。若試驗組和對照組均出現“零事件”或“全事件”，則對每個格子加上0.5進行校正后采用Stata/SE11.0軟件計算OR[12]。根據納入研究類型（RCT和非RCT）進行亞組分析；對納入的每篇文獻依次剔除進行敏感性分析；采用Egger法檢驗發表偏倚[13]。

2 結果

2.1 檢索結果和納入文獻的基本特征

2.1.1 檢索結果：共檢索出2 025篇文獻，NoteExpress去重415篇，根據文獻納入和排除標準，通過閱讀題目和摘要進行初篩及仔細閱讀全文細篩，篩選出符合入選條件的文獻18篇[5-6，8-9，14-27]，共納入2 370例患者，試驗組（ROLL）1 297例，對照組（WGL）1 073例。文獻檢索流程見圖1。

圖1 納入文獻的篩選流程

2.1.2 文獻基本特征：所有文獻均為接受同行評議的公開發表文獻；本研究中共計納入了18篇文獻[5-6，8-9，14-27]，其中9篇[5-6，9，14-15，17，19-20，22]為RCT研究（1篇[17]為多中心RCT研究），9篇[8，16，18，21，23-27]為非RCT研究。所納入研究的各項基線指標均具有較好的可比性（見表1-2），相關結局指標的比較情況詳見表3。

2.2 文獻的質量評價 納入的9篇RCT研究均采用隨機分配，其中6篇[5-6，14-15，19，22]描述了具體的隨機分配方法；4篇[5，14-15，22]文獻提及分配隱藏及具體的隱藏方案；所有研究均未提到盲法，顯而易見的，對于干預性研究，采用雙盲的方法是不現實的；9篇RCT研究均報告了失訪和退出情況；6篇[5-6，14-15，19，22]Jadad評分≥4分，3篇[9，17，20]Jadad評分＜4分。納入的9篇非RCT均為回顧性隊列研究，NOS評分均≥5分。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 定位并發癥率：11項研究[5-6，9，17，19-22，24，26-27]中提及定位并發癥這一指標，其中4項研究[21，24，26-27]試驗組和對照組均出現“零事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進行計算。異質性檢驗差異無統計學意義（I2=0%，P=0.734），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示ROLL組定位并發癥率與WGL組相比差異無統計學意義（OR=0.61，95%CI=0.24～1.52，P=0.288）（見圖2A）。納入研究不存在明顯的發表偏倚（Egger：bias=-1.46，95%CI=-7.92～5.01，P=0.587）。

2.3.2 病灶成功切除率：18項研究[5-6，8-9，14-27]中提及病灶成功切除這一指標，其中12項研究[6，8，14，18-26]試驗組和對照組均出現“全事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進行計算。異質性檢驗差異無統計學意義（I2=0%，P=0.997），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示ROLL組病灶成功切除率與WGL組相比差異無統計學意義（OR=1.13，95%CI=0.54～2.38，P=0.744）（見圖2B）；納入研究不存在明顯的發表偏倚（Egger：bias=1.39，95%CI=-2.96～5.75，P=0.425）；亞組分析顯示亞組間存在明顯異質性（P=0.09，I2=65.6%）（見表4）。

2.3.3 切緣陽性率：16項研究[5-6，14-27]中提及切緣陽性這一指標，其中2項研究[14，24]試驗組和對照組均出現“零事件”，采用Stata/SE11.0代替Rev-Man 5.3進行計算。異質性檢驗差異有統計學意義（I2=41.7%，P=0.041），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示ROLL組切緣陽性率明顯低于WGL組（OR=0.54，95%CI=0.42～0.70，P＜0.001）（見圖2C）。納入研究不存在明顯的發表偏倚（Egger：bias=-1.35，95%CI=-3.42～0.73，P=0.183）；亞組分析顯示亞組間存在明顯異質性（P=0.02，I2=82.1%）（見表6）；逐一剔除每篇文獻進行敏感性分析，結果異質性仍然存在。筆者考慮異質性來源可能與16篇文獻對于切緣陽性的定義各異有關。

2.3.4 術中再切除率：10項研究[5-6，9，14-16，21，23，26-27]中提及術中再切除這一指標，其中1項研究[14]試驗組和對照組均出現“零事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進行計算。異質性檢驗差異無統計學意義（I2=33.1%，P=0.143），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示ROLL組術中再切除率明顯低于WGL組（OR=0.56，95%CI=0.40～0.79，P=0.001）（見圖2D）。納入研究不存在明顯的發表偏倚（Egger：bias=0.97，95%CI=-2.55～4.50，P=0.534）；亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質性（P=0.33，I2=0%）（見表4）。

表1 納入文獻資料

續表1

2.3.5 再次手術率：11項研究[5-6，14，19，21-27]中提及再次手術這一指標，其中2項研究[14，24]試驗組和對照組均出現“零事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進行計算。異質性檢驗差異無統計學意義（I2=0.8%，P=0.433），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示ROLL組再次手術率明顯低于WGL組（OR=0.66，95%CI=0.48～0.90，P=0.009）（見圖2E）。納入研究不存在明顯的發表偏倚（Egger：bias=-1.56，95%CI=-3.55～0.43，P=0.107）；亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質性（P=0.59，I2=0%）（見表4）。

2.3.6 術后并發癥率：9項研究[5-6，15，17，20-22，25-26]中提及術后并發癥這一指標，采用Rev-Man 5.3進行計算。異質性檢驗差異無統計學意義（I2=1%，P=0.43），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示ROLL組術后并發癥率與WGL組相比差異無統計學意義（OR=0.82，95%CI=0.50～1.34，P=0.44）（見圖2F）；納入研究不存在明顯的發表偏倚（Egger：bias=-0.823，95%CI=-2.08～0.43，P=0.164）；亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質性（P=0.58，I2=0%）（見表4）。

表2 納入文獻基線特征資料

表3 納入文獻主要結局指標

2.3.7 切除標本體積：4項研究[15，19，24-25]中提及切除標本體積這一指標，采用RevMan 5.3進行計算。異質性檢驗差異無統計學意義（I2=0%，P=0.68），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示ROLL組切除標本體積與WGL組相比差異無統計學意義（MD=-0.76，95%CI=-6.00～4.47，P=0.78）（見圖3A）；納入研究不存在明顯的發表偏倚（Egger：bias=-0.734，95%CI=-7.22～5.75，P=0.674）；亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質性（P=0.44，I2=0%）（見表4）。

表4 ROLL與WGL基于研究類型的亞組分析結果

2.3.8 手術時間：6項研究[6，14-15，17，19，25]中提及手術時間這一指標，采用RevMan 5.3進行計算。異質性檢驗差異無統計學意義（I2=27%，P=0.23），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示ROLL組手術時間與WGL組相比差異無統計學意義（MD=-0.05，95%CI=-1.07～0.98，P=0.93）（見圖3B）；納入研究不存在明顯的發表偏倚（Egger：bias=-1.84，95%CI=-6.12～2.45，P=0.300）；亞組分析顯示亞組間存在明顯異質性（P=0.09，I2=66.1%），見表4。

3 討論

近年來，隨著女性自我保健意識的提高，全國乳腺癌大規模普查的開展和影像檢查手段的進步，NPBLs的檢出率明顯增加[28-29]。多數NPBLs患者適合保乳手術，然而NPBLs多較微小，術中觸診難以直接觸及，在未精確定位的情況下進行切除不但會因為術中病灶定位而延長手術時間，還可能因切除范圍過大而損傷較多的正常組織，甚至漏切，因此，乳腺定位技術對于指導病灶的精確切除具有重要作用。

本系統評價共納入文獻18篇，共納入2 370例患者，其中ROLL組1 297例，WGL組1 073例。結果顯示ROLL組切緣陽性率、術中再切除率及再次手術率均明顯低于WGL組；而2組間定位并發癥率、病灶成功切除率、術后并發癥率、切除標本體積及手術時間差異均無統計學意義。

病理切片檢查切緣陽性是決定NBPLs預后的重要因素[30]，本研究結果顯示雖然2組病灶成功切除率無明顯差異，但是ROLL組切緣陽性率明顯低于WGL組，提示采用ROLL定位技術后，病灶切除更徹底；此外，ROLL具有更低的術中再切除率及再次手術率，這與ROLL定位后切緣陽性率低密切相關，由于ROLL定位后病灶切除更徹底，因此需要再次干預的概率更小；另外，2組間切除標本體積并無顯著差異，說明ROLL與WGL相比，在實現更徹底的病灶根除的同時并沒有顯著增加正常乳腺組織的切除量，這對于術后乳房美容效果改善方面無疑具有重要的臨床意義。

圖2 ROLL與WGL的森林圖和異質性分析

ROLL由于不保留導絲在病灶內，克服了患者轉運過程中可能存在的導絲移位、脫落等風險，也減少了血腫發生或感染機會，且手術銜接更加方便；另外，研究表明ROLL的疼痛發生率亦明顯低于WGL[26，31]。我們發現ROLL在定位并發癥發生率及術后并發癥發生率方面也顯示出低于WGL的趨勢，盡管差異尚無統計學意義，但這也表明ROLL是較WGL更加安全的定位手段。

圖3 ROLL與WGL的Meta分析結果

本研究的優勢：①我們檢索國內外6個主要的數據庫，對相關文獻的參考文獻也進行人工檢索，確保文獻的查全率；②對于試驗組和對照組均出現“零事件”或“全事件”，鑒于“零事件”或“全事件”均有其實際臨床意義，不能簡單排除，我們對每個格子加上0.5進行校正后采用Stata/SE11.0軟件計算OR；③2組間多數結局指標（定位并發癥率、成功切除率、術中再次切除率、再次手術率、術后并發癥率、切除標本體積及手術時間）均無明顯異質性，僅切緣陽性率這一結局指標存在明顯異質性，我們采用隨機效應模型進行數據分析，并進行敏感性分析探索異質性原因。

本研究的局限性：①納入的18篇文獻中，9篇為非RCT，這可能會導致潛在的偏倚風險；盡管如此，我們仍然將這9篇文獻納入，因為這些回顧性研究亦是能夠反映真實世界的數據；為了減少潛在偏倚風險，我們基于研究類型進行了亞組分析；②部分未公開發表的灰色文獻未能納入研究，可能導致結果產生偏倚；③納入研究的患者病理結果不均一，部分為良性病變，部分為原位癌或侵襲性癌，這可能引入了潛在的偏倚風險；④研究的主要結局指標均為短期數據，缺乏遠期臨床結局指標。因此，期待方法合理、嚴格設計的大樣本、多中心、高質量的RCT，提供更準確、客觀的循證醫學證據。

綜合分析認為，本次Meta分析結果提示ROLL的切緣陽性率、術中再切除率及再次手術率均明顯低于WGL，且2組間定位并發癥率、病灶成功切除率、術后并發癥率、切除標本體積及手術時間無明顯差異。因此，在NPBLs的定位技術中，ROLL可能是更好的選擇。