可吸入性激素類藥物的沉積對藥物不良反應發生的影響

費文晟，葉軍輝，徐 梯，余賢廣，羅武軍

(三門縣人民醫院，浙江 臺州 317100)

由于刺激性煙霧、粉塵、大氣污染的慢性刺激日趨嚴重，慢性呼吸道疾病患病率日益增加[1]。可吸入性激素類藥物(ICS)可直接作用于病變部位[2]，使患病部位藥物有效濃度提高，與傳統口服藥物相比不但具有使用劑量小、見效快、全身副作用少等優勢，更重要的是對氣道局部治療的效果非常顯著。在實施氣霧治療時，藥物的沉積會產生一系列不良反應。本課題主要研究可吸入性激素類藥物的沉積對藥物不良反應發生的影響，現將結果報道如下。

一、資料與方法

1.研究對象。將2016年10月1日至2017年9月30日收入呼吸內科的輕中度慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者、支氣管哮喘非危重期患者200例，利用拋硬幣法隨機分成實驗組和對照組進行研究。每組各100例。

2.方法。兩組患者均在常規全身抗炎、補液治療基礎上給予治療。對納入研究的患者隨機分成實驗組和對照組，實驗組采用最佳布地奈德混懸液顆粒大小和密度的藥液進行氣霧治療，即將稀釋濃度的布地奈德混懸液(阿斯利康，1mg/2mL)加入生理鹽水4mL，使用6-8L/min氧氣驅動霧化。對照組不控制具體生理鹽水的量，肉眼觀察產霧進行霧化。霧化方法參考2000年美國呼吸治療協會推薦的霧化流程和原則。每次霧化吸入藥物結束之后以凈水漱洗口腔和咽部。

3.檢測指標。比較兩組患者在住院期間發生由于布地奈德氣霧治療產生口咽真菌感染、潰瘍、咽部疼痛不適、咳嗽、聲音嘶啞或發音困難等不良反應的差異。采用焦慮量表評估患者舒適度：標準總分超過50為焦慮。

二、結 果

1.兩組不良反應比較。兩組患者的自覺癥狀在進行氧氣霧化吸入治療后有著明顯的好轉。在進行氧氣霧化吸入時，對照組出現了明顯的胸悶以及呼吸急促等癥狀。對照組出現5例口咽真菌感染、5例潰瘍、3例咽部疼痛不適、5例咳嗽、2例聲音嘶啞或發音困難，而與對照組相比，實驗組出現2口咽真菌感染、1例潰瘍、2例咽部疼痛不適、2例咳嗽、1例聲音嘶啞或發音困難，兩組不良反應發生率比較差異有統計學意義(χ2=5.98，P<0.05)，實驗組不良反應明顯較少。

2．焦慮評分標準。對兩組數據進行獨立樣本t檢驗，其焦慮自評量表評分中實驗組(52.22±5.56)分顯著低于對照組的(64.63±14.45)分。

三、討 論

1.國內外研究開發現狀和發展趨勢。在目前對于支氣管哮喘的治療中，最有效安全的方法是吸入性激素類藥物，尤其是糖皮質激素類藥物，在治療的過程中發揮了重要作用。全身激素的使用在AECOPD患者中存在爭議，但是吸入性激素在該類患者中的治療地位是肯定的。相關文獻研究表明，糖皮質激素類藥物不僅能改善肺部功能，使得哮喘癥狀得到有效緩解，更能夠有效地控制氣道的炎癥，進而使得患者的死亡率降到最低，使患者的生活質量得到改善。自從30年前ICS被引入哮喘的治療后，研究者便對其安全性進行了廣泛的研究。

臨床使用廣泛的ICS藥物如布地奈德引起全身不良反應較少，大多數不良反應都為局部性(口咽部)。ICS發生局部不良反應的原因是氣霧治療時大部分藥物在口咽部的沉積，而藥物液滴的大小和密度將直接影響沉積的位置。當藥物顆粒的直徑大于5微米時，一般會在咽部沉積，要想藥物能夠在各級氣管分支的內膜上發揮作用，一般藥物直徑要在2-5um左右，當直徑小于2微米時，會在肺組織沉積，而直經小于1μm的顆粒不能沉積，會隨著呼氣排出體外。但是臨床在使用過程中，由于藥物濃度的個體化，相同氣流產生的顆粒大小不是固定。

在單獨使用布地奈德霧化吸入時，氣流很難在短時間內緩解。因此，在治療AECOPD時，一般不會單獨使用，而主要是與支氣管舒張類藥物聯合使用。但是臨床在進行兩種或以上藥物同時氣霧治療時，如果仍按照說明書的推薦使用劑量就會使霧化藥液總劑量增加，在霧化的過程中往往會發現藥物根本無法充分霧化的情況。而臨床發現這類患者出現局部不良反應的比例更高，但國內、外對于這方面的研究卻鮮有報道。

2.項目主要研究開發內容、技術關鍵以及科研創新主要方式。在實施氣霧治療時，部分藥物接觸到呼吸道內壁時，便將附著其上而脫離懸浮的氣霧狀態，這被稱為藥物的沉積，特別是在口、鼻、咽腔時，如果過多的藥物在此處沉積，就會明顯減少ICS霧化的有效劑量，研究顯示氣霧治療藥物在肺內的沉積僅10%左右。同時，大量沉積于口、鼻、咽腔的藥物會使局部產生口咽真菌感染、潰瘍等一系列不良反應。吸入用藥后臨床常規建議吸藥后進行口腔護理來減少ICS引起的不良反應，但仍有20%以上的患者會發生口腔真菌感染等不良反應。本研究根據現有的循證醫學證據，選取2mg布地奈德混懸液配4mL生理鹽水的混合溶液，用6-8L/min的氣流量以最優化給藥，結果發現實驗組不良反應明顯較少。對照組焦慮自評量表評分中實驗組顯著低于對照組(P<0.05)。

因此，如何使用合適的劑量、濃度和氣流速度，減少藥物顆粒在口咽部的沉積，增加肺內沉積量，從而減少局部不良反應的發生率，增加藥物有效使用劑量將具有非常重要的意義，也將是提高ICS類藥物霧化治療有效性的研究方向之一。