銀離子藻酸鹽敷料聯(lián)合抗生素對(duì)糖尿病肢端感染的療效

郭春蘭，席祖洋，王 平，戴德蘭

(湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443003)

糖尿病患者由于肢端末梢神經(jīng)和缺血性病變，且在長(zhǎng)期高血糖的作用下容易發(fā)生肢端感染。清除病原菌、防止感染擴(kuò)散是糖尿病肢端感染治療的首要環(huán)節(jié)，是保全肢體功能的基礎(chǔ)。糖尿病肢端感染以往多采用靜脈輸注抗生素治療創(chuàng)面，嚴(yán)重者則需截肢。隨著傷口感染耐藥細(xì)菌的增加和細(xì)菌生物膜的形成，全身抗生素治療的效果逐漸變?nèi)酰黾恿嘶颊呓刂娘L(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，長(zhǎng)期使用抗生素還會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)面愈合延緩等[1-2]，使得臨床抗生素的選擇成為難題。近年來(lái)，銀離子敷料作為抗菌劑已用于傷口感染的局部治療并取得一定效果[3-4]。但有研究[5-6]提出，長(zhǎng)期使用銀離子敷料可能增加傷口組織的細(xì)胞毒性和耐藥微生物的形成。有研究[7]報(bào)道，銀離子敷料結(jié)合抗生素治療傷口感染有協(xié)同效應(yīng)，更加安全，認(rèn)為銀離子通過(guò)破壞細(xì)菌的代謝和增加細(xì)胞膜的通透性，可增強(qiáng)抗生素的抗菌能力或恢復(fù)耐藥菌株對(duì)抗生素的敏感性。為正確引導(dǎo)和發(fā)展銀離子敷料在傷口領(lǐng)域的合理使用，提高感染難愈傷口的治療效果，我們對(duì)109例糖尿病肢端感染患者在局部使用銀抗菌敷料的基礎(chǔ)上結(jié)合全身抗生素治療，取得了一定效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2013年7月—2016年6月在我院內(nèi)分泌科住院治療的糖尿病肢端感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲；②依據(jù)美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(Infectious Diseases Society of America,IDSA) 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]確診為肢端感染，且為僅存在于皮膚和軟組織的輕、中度感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)IDSA標(biāo)準(zhǔn)[8]判斷，伴有全身炎癥反應(yīng)及重度感染需使用抗生素治療者；②骨髓炎患者；③單純干性壞疽或嚴(yán)重干性壞疽感染者；④肢體踝/肱動(dòng)脈血壓比值(ABI)<0.7或>1.3；⑤藻酸鹽或銀過(guò)敏及已使用銀離子敷料治療者。剔除研究期內(nèi)死亡或因其他原因退出研究者，共納入患者109例。其中，肢端神經(jīng)病變31例、單純血管病變11例、神經(jīng)血管病變67例。所有患者均知情同意、愿意配合治療。研究獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。以患者首診掛號(hào)的就診卡號(hào)尾數(shù)進(jìn)行分組，單號(hào)入A組，雙號(hào)入B組，0入C組。3組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 治療及處理方法 按照國(guó)際糖尿病足工作組(International Working Group on the Diabetic Foot,IWGDF)指南提出的多學(xué)科專(zhuān)業(yè)化處理糖尿病足的建議[9]，所有患者首診時(shí)由專(zhuān)人通過(guò)診斷性檢查對(duì)其全身和局部情況作出評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括有無(wú)肢端缺血和神經(jīng)病變，血糖、血壓、血脂、營(yíng)養(yǎng)、情緒、吸煙史及其他合并癥情況等，并遵照醫(yī)囑給予全身干預(yù)，包括血糖控制、改善微循環(huán)、糾正低蛋白血癥，減壓、營(yíng)養(yǎng)和心理支持等。所有患者均予清創(chuàng)后按研究方案進(jìn)行不同治療。清創(chuàng)由專(zhuān)業(yè)的外科醫(yī)師實(shí)施，或在外科醫(yī)師指導(dǎo)下由經(jīng)驗(yàn)豐富的傷口師完成，必要時(shí)行多次清創(chuàng)。清創(chuàng)時(shí)需徹底清除感染壞死組織、死骨、膿腔，并收集組織清除物進(jìn)行微生物培養(yǎng)、鑒定及藥物敏感試驗(yàn)，以指導(dǎo)臨床抗生素的使用。首次清創(chuàng)時(shí)評(píng)估創(chuàng)面感染的深度和廣度等以制訂合適的治療計(jì)劃，并判斷肢端感染的預(yù)后。清創(chuàng)后按研究方案入組治療。①A組：遵醫(yī)囑局部使用銀離子藻酸鹽敷料處理并結(jié)合靜脈輸注抗生素治療。換藥前用聚維酮碘和生理鹽水清潔、消毒創(chuàng)面及周?chē)つw。對(duì)于表淺創(chuàng)面，可直接將銀離子藻酸鹽敷料緊貼傷口床覆蓋，對(duì)于較深、有潛行及竇道的創(chuàng)面，使用銀離子敷料填充條松散填于創(chuàng)口內(nèi)，便于藻酸鹽纖維形成適合腔洞大小的濕潤(rùn)環(huán)境；外層根據(jù)創(chuàng)面大小選擇非密閉型敷料(如干紗布或棉墊)固定，注意不要加壓，以免影響血液循環(huán)和引流。②B組：遵醫(yī)囑全身不使用抗生素治療，僅局部創(chuàng)面使用銀離子藻酸鹽敷料處理，處理方法同A組。③C組：遵醫(yī)囑靜脈輸注抗生素，局部創(chuàng)面使用凡士林敷料換藥。3組更換敷料時(shí)間以外層敷料被滲液滲透>1/2為標(biāo)準(zhǔn)。待創(chuàng)面滲液量減少、傷口出現(xiàn)紅色組織，或病原菌培養(yǎng)陰性時(shí)，遵醫(yī)囑停止使用銀離子敷料和抗生素。試驗(yàn)為單盲設(shè)計(jì)，即患者和家屬對(duì)創(chuàng)面使用的敷料類(lèi)型未知，有多處創(chuàng)面者以最大創(chuàng)面為參考。4周后評(píng)估創(chuàng)面情況，并遵照患者及家屬意愿選擇后續(xù)手術(shù)治療或換藥隨訪。所有患者均隨訪6周。

1.2.2 觀察指標(biāo)及方法

1.2.2.1 肢端創(chuàng)面病原菌和耐藥菌陽(yáng)性率 于患者首診和治療后7 d、14 d、21 d時(shí)，用無(wú)菌棉試子取創(chuàng)面基底部的分泌物或清創(chuàng)組織及時(shí)送檢進(jìn)行病原菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)。細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果≥1種病原菌判斷為病原菌陽(yáng)性，病原菌陽(yáng)性率=細(xì)菌培養(yǎng)檢出病原菌例數(shù)/患者例數(shù)×100%。藥物敏感試驗(yàn)病原菌≥1，判斷為耐藥菌陽(yáng)性，耐藥菌陽(yáng)性率=細(xì)菌培養(yǎng)檢出耐藥菌例數(shù)/患者例數(shù)×100%。

表1 3組患者一般資料比較

1.2.2.2 創(chuàng)面愈合時(shí)間 ①感染清除時(shí)間：從創(chuàng)面治療開(kāi)始至感染控制所需的時(shí)間，以病原菌培養(yǎng)結(jié)果陰性為標(biāo)準(zhǔn)。②抗生素和銀離子敷料使用時(shí)間：從首次治療至遵醫(yī)囑停止使用抗生素和銀離子敷料所需的時(shí)間，以創(chuàng)面滲液量減少、出現(xiàn)紅色組織或病原菌培養(yǎng)陰性為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2.3 創(chuàng)面愈合效果 治愈：組織修復(fù)完好，完全上皮化，結(jié)痂并脫落；好轉(zhuǎn)：創(chuàng)面縮小、竇道變淺、滲出液減少或無(wú)；無(wú)效：創(chuàng)面面積、竇道、深度無(wú)明顯變化或加深、加寬，無(wú)新鮮肉芽組織生長(zhǎng)者。踝(腕)關(guān)節(jié)及以下水平的截肢(手指或腳趾)為小截肢，踝(腕)關(guān)節(jié)水平以上的截肢為大截肢[10]。隨訪結(jié)束時(shí)統(tǒng)計(jì)3組患者的愈合例數(shù)和住院期間截肢的例數(shù)，愈合率=隨訪期內(nèi)創(chuàng)面愈合例數(shù)/患者入選例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后不同時(shí)間病原菌和耐藥菌陽(yáng)性率比較 見(jiàn)表2、表3。

2.2 3組患者創(chuàng)面愈合情況比較 3組患者均完成了4周的觀察期和6周的隨訪期。A組和C組抗生素使用時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.190，P<0.01)；A組和B組銀離子敷料使用時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.333，P<0.01)。隨訪結(jié)束時(shí)，A組感染全部清除，創(chuàng)面愈合32例，住院期間截肢2例，均為小截肢；B組有2例感染未控制，創(chuàng)面愈合25例，住院期間截肢5例，其中小截肢3例，大截肢2例；C組有11例感染未控制，17例創(chuàng)面愈合，住院期間截肢9例，其中小截肢6例，大截肢3例。3組患者感染清除時(shí)間、創(chuàng)面愈合時(shí)間、愈合率及截肢率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 糖尿病肢端感染現(xiàn)狀及研究意義 肢端感染是糖尿病患者常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，感染常侵襲深層組織導(dǎo)致抗生素治療失敗而加重治療難度，同時(shí)增加了患者截肢甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。研究證明引起糖尿病肢端感染的銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌容易在傷口處形成細(xì)菌生物膜，進(jìn)而對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥[11-12]。尤其是被銅綠假單胞菌感染的深部創(chuàng)面和腔隙，感染清除更加困難[13-14]。研究證明，減少抗菌藥物使用是控制細(xì)菌耐藥的重要手段[15]，甚至有學(xué)者認(rèn)為沒(méi)有侵襲性感染的慢性創(chuàng)面不贊成全身抗菌藥物治療[16]。銀離子敷料作為廣譜抗菌敷料已被國(guó)際推薦用于傷口局部的抗菌處理，抗菌作用也得到現(xiàn)有研究的一致公認(rèn)[14，17]。我們前期針對(duì)糖尿病足潰瘍使用不同銀離子敷料進(jìn)行的研究也得到了相似結(jié)果[18-19]。但臨床上銀離子敷料往往需要使用較長(zhǎng)時(shí)間才能顯效。2013年美國(guó)波士頓大學(xué)Jose Morone-Ramires等[7]提出了銀離子敷料結(jié)合抗生素治療感染有協(xié)同效應(yīng)的觀點(diǎn)，認(rèn)為銀離子可以通過(guò)增加氧自由基的生成和細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性來(lái)殺滅代謝活躍和休眠的細(xì)菌，結(jié)合抗生素使用可以有效殺滅耐藥菌株，增強(qiáng)抗生素的抗菌能力或恢復(fù)耐藥菌株對(duì)抗生素的敏感性。但檢索文獻(xiàn)尚未發(fā)現(xiàn)銀離子敷料結(jié)合抗生素治療傷口感染的臨床研究病例報(bào)告。因此，為探明銀離子敷料與抗生素配合使用是否有協(xié)同抗菌效應(yīng)，及是否可以促進(jìn)傷口的愈合，本研究選擇治療有難度的糖尿病肢端感染創(chuàng)面進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，為臨床合理使用銀離子敷料和優(yōu)化糖尿病肢端感染治療方法提供依據(jù)。

表2 3組患者治療不同時(shí)間創(chuàng)面病原菌陽(yáng)性率比較 [n(%)]

注：不同治療時(shí)間組間兩兩比較，治療7 d時(shí)B組和C組比較，P>0.05；治療14 d、21 d時(shí)兩組比較，P<0.05

表3 3組患者治療不同時(shí)間創(chuàng)面耐藥菌陽(yáng)性率變化比較 [n(%)]

注：不同治療時(shí)間組間兩兩比較，治療7 d時(shí)B組和C組比較，P>0.05；治療14 d、21 d時(shí)兩組比較，P<0.05

表4 3組患者感染清除時(shí)間、愈合時(shí)間、愈合率和截肢率比較

3.2 銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素治療對(duì)糖尿病肢端感染的抗菌效果分析 銀離子藻酸鹽敷料因結(jié)合了藻酸鹽和銀離子的雙重作用，在持續(xù)穩(wěn)定發(fā)揮抗菌作用的同時(shí)，能有效吸收傷口滲液提供傷口愈合的濕潤(rùn)環(huán)境，可用于糖尿病肢端感染的處理。本研究通過(guò)對(duì)不同時(shí)間創(chuàng)面病原菌和耐藥菌陽(yáng)性率的變化以及感染清除時(shí)間的比較，分析銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素對(duì)糖尿病肢端感染的抗菌效果。結(jié)果顯示，治療7 d后A組病原菌和耐藥菌陽(yáng)性率均有下降，B組和C組下降不明顯，治療14 d和21 d后3組病原菌和耐藥菌陽(yáng)性率均有下降，但C組耐藥菌陽(yáng)性率下降不明顯，A組較其他兩組有大幅度下降(P<0.01)，以治療21 d時(shí)最顯著。4周觀察治療結(jié)束時(shí)，A組全部轉(zhuǎn)陰，感染清除時(shí)間明顯少于B組和C組。隨訪至6周時(shí)，B組仍有2例陽(yáng)性、C組有11例陽(yáng)性。可見(jiàn)，銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素能有效清除感染，降低耐藥菌陽(yáng)性率，抗菌效果明顯優(yōu)于單用銀離子藻酸鹽敷料和常規(guī)治療方法，研究結(jié)果與Kostenko等[20]使用銀離子敷料降低氧氟沙星等抗生素的耐藥性的研究結(jié)果一致。但值得注意的是，C組治療后耐藥菌陽(yáng)性率下降不明顯。分析原因可能與本研究初診評(píng)估顯示所有患者都曾經(jīng)使用過(guò)1～2種抗生素有關(guān)，說(shuō)明常規(guī)使用抗生素治療糖尿病肢端感染很難奏效，也說(shuō)明抗菌藥物用量與細(xì)菌耐藥密切相關(guān)[21]。

3.3 銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素治療對(duì)糖尿病肢端感染創(chuàng)面愈合的效果分析 提高愈合率和縮短愈合時(shí)間是國(guó)際上判斷傷口治療有效的指標(biāo)，是衡量傷口治療新技術(shù)、新方法的金標(biāo)準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示，A組的創(chuàng)面愈合時(shí)間、愈合率和住院期間的截肢率均優(yōu)于B組和C組。分析原因可能與創(chuàng)面感染被及時(shí)清除后局部微酸環(huán)境得到優(yōu)化，使氧合血紅蛋白釋放更多的氧氣促進(jìn)了傷口愈合有關(guān)[22-23]。由于感染被及時(shí)清除，患肢功能得到恢復(fù)，肢體截肢率明顯下降。據(jù)此可認(rèn)為銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素對(duì)糖尿病肢端感染的治療效果明顯優(yōu)于單用銀離子敷料和常規(guī)治療方法。A組的抗生素使用時(shí)間較C組明顯縮短，銀離子敷料使用時(shí)間較B組明顯減少，說(shuō)明銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素治療可以縮短抗生素和銀離子敷料的使用時(shí)間，降低長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素和銀離子敷料的不良反應(yīng)和耐藥發(fā)生率，進(jìn)而可減少患者的治療費(fèi)用，縮短住院時(shí)間。結(jié)果提示，銀離子藻酸鹽敷料結(jié)合抗生素使用能有效促進(jìn)糖尿病肢端感染創(chuàng)面愈合，對(duì)提高糖尿病患者生活質(zhì)量和減輕個(gè)人和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有重要意義。