乳糖微粉改性技術改善金銀花浸膏粉吸濕性的研究＊

韋迎春，閆 明，賈銀芝，楊緒芳，吳 云，肖 偉＊＊

（1. 江蘇康緣藥業股份有限公司 連云港 222047；2. 中藥制藥過程新技術國家重點實驗室 連云港 222047）

金銀花被譽為清熱解毒良藥，應用歷史悠久，出自《本草綱目》，又名忍冬、雙花等，剛開花時是白色，后轉為黃色，故稱為金銀花，主要產于河南、山東、廣西、湖南、廣東等地。其為忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.的干燥花蕾或帶初開的花，性寒、味甘、入胃經、心、肺，具有清熱解毒、疏散風寒的功效，用于癰腫疔瘡，喉痹、丹毒、熱毒血痢、風熱感冒、濕病發熱等癥。金銀花的主要有效成分為有機酸類、黃酮類化合物、三萜皂苷類及揮發油等[1]，其中有機酸類化合物，如咖啡酸、棕櫚酸、綠原酸等，具有抗病毒、保肝養肝、抗菌、降血脂等臨床作用；其中黃酮類化合物，如金絲桃苷和木犀草素等，在防癌、抗癌、心血管系統疾病、抗菌、抗炎、抗病毒和調理內分泌系統等方面具有較好的治療作用[2]；其中三萜皂苷類化合物，如三萜皂苷和雙咖啡酰基奎尼酸酯化合物，則具有保肝、護肝等作用；其中揮發油則存在于金銀花的莖、根、葉、花中，具有良好的疏風散熱的臨床療效。金銀花的藥效物質基礎相對明確，且療效確切[3]，為臨床多種常用疾病的治療提供了重要的作用，故素有“中藥抗生素”之稱[4]。

本文中研究的金銀花浸膏粉是金銀花藥材經過50%乙醇提取，減壓濃縮、低溫干燥后，經粉碎得到的黃棕色粉末。本金銀花浸膏粉，經現代藥理學研究結果表明，具有抗病原微生物、抗炎、解熱、降血脂、增強機體免疫力等作用。但其在一定濕度環境下易吸潮、結塊，易造成水分指標不達標，并影響粉末的流動性，給后續的成型及儲存造成了許多問題，嚴重影響制劑的質量穩定性[5]。有文獻報道可通過純化中藥浸膏粉的工藝，去除雜質，提高有效成分的純度，方能有效降低浸膏粉的吸濕率[6]；也可通過加入吸濕性較低的輔料，降低中藥浸膏粉的吸濕率，如可將輔料與中藥浸膏粉直接物理混合，也可用輔料包覆中藥浸膏粉或將中藥浸膏粉噴霧微囊化等方式，都能有效降低中藥浸膏粉的吸濕性[6]。故本文將經過優選得到的吸濕性較低的乳糖，與金銀花浸膏粉通過研磨改性技術，達到了降低其吸濕性的目的，為其后續成型工藝研究提供技術支持，并為金銀花浸膏粉的抗吸濕研究提供一種有效的解決方法。

1 材料

Winner2308 激光粒度分析儀（濟南微納顆粒儀器股份技術有限公司），SYFM-8II 型振動式藥物超微粉碎機（濟南松岳機器有限責任公司），ME204 電子分析天平（瑞士梅特勒-托利多科學儀器有限公司），100L多功能提取罐（江蘇沙家浜化工設備有限公司），50L旋轉蒸發儀（上海申生科技有限公司）、板式干燥箱（杭州三特醫藥化工設備有限公司），萬能粉碎機（江蘇瑰寶集團有限公司），金銀花浸膏粉（自制，金銀花加50%乙醇，回流提取2次，濾過，合并濾液，適宜濃度減壓干燥至相對密度約為1.20，進行減壓干燥后粉碎即得），乳糖（a-水乳糖，型號:InhaLac70，投入振動磨中分別超微粉碎1,2,3,4 min，振動磨參數均為介質填充率80%，柱狀不銹鋼介質，振幅5.5 min[7]；制得的4種乳糖微粉A1，A2，A3，A4），試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 吸濕速率的測定方法[8]

取適量待測品置于已恒重的稱量瓶中，于干燥器中脫濕48 h，取出，精密稱定重量，置于25℃，相對濕度75%的過飽和氯化鈉溶液中,分別于2、4、8、12、24、48、72、96 h取出，稱定重量，計算吸濕率。

吸濕率=（吸濕后重量-吸濕前重量）/吸濕前重量×100%。

采用數學模型對實驗數據擬合，得到吸濕方程、相關系數R2，并對吸濕方程進行求導處理，得吸濕速率方程、吸濕加速度和吸濕初速度[9]。

2.2 原、輔料粒徑及吸濕率測定

取金銀花浸膏粉與不同粒徑的乳糖各3 份，分別測定其粒徑及96h后的平均吸濕率，結果見表1。

根據表1 中粒徑的結果可知，金銀花浸膏粉的粒徑大于乳糖原料、乳糖A1、乳糖A2、乳糖A3、乳糖A4；乳糖原料隨著超微粉碎時間的延長，粒徑呈逐漸降低趨勢，當超微粉碎時間到3-4 min 時，D0.1與D0.5有所增大，但D0.9卻在減小，說明乳糖經超微粉碎后整體粒徑在減小，但由于微粉后表面積增大出現了團聚現象。從表1 中吸濕性的結果可知，金銀花浸膏粉在測定條件下的吸濕性極強，而乳糖原料和乳糖A1、乳糖A2、乳糖A3、乳糖A4 在測定條件下吸濕性未出現顯著性變化，說明乳糖微粉化后為對吸濕性造成影響。為此，本文將引用乳糖微粉技術來解決金銀花浸膏粉吸濕嚴重的實際生產問題[7]。

表1 原、輔料的粒徑及吸濕率的測定

圖1 金銀花浸膏粉、物理混合物及各改性物的吸濕曲線

2.3 研磨改性工藝對金銀花浸膏粉吸濕速率的影響

2.3.1 乳糖類型的考察

按1∶1[8]分別稱取金銀花浸膏粉與不同粒徑的乳糖，按同一研磨方向研磨3 min；肉眼觀察金銀花浸膏粉與乳糖的研磨改性物顏色均一，即得改性物。

采用過篩混合[8]將金銀花浸膏粉∶乳糖（1∶1）置于藥典篩中，反復過篩至顏色均一為止。參照2.1 項下方法測定吸濕率，結果見圖1。在測定條件下金銀花浸膏粉的吸濕性極強，與乳糖過篩混合后吸濕性有所降低；在測定條件下，金銀花浸膏粉與乳糖A1、A2、A3、A4 研磨改性后，各改性物組與金銀花浸膏粉相比吸濕率均明顯降低。根據圖1 吸濕曲線結果可知，金銀花浸膏粉與乳糖A2 研磨改性后的吸濕率最低，故選擇乳糖A2為改性劑。

2.3.2 金銀花浸膏粉與乳糖比例的考察[8]

分別將金銀花浸膏粉和乳糖A2 按此比例（4∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶4）混合，將乳糖置于研缽底部，再加入對應量的金銀花浸膏粉，沿同一方向研磨約3 min，得5 種金銀花浸膏研磨改性物。參照2.1 項下方法測定吸濕率，結果見圖2。當金銀花浸膏粉與乳糖A2 比例達到1∶4 時，吸濕率最小；在制劑成型工藝研究中，若輔料量加入過大，若采用干法制粒則造成干粉太多，需反復制粒，收率較差；若采用濕法制粒則粘性較低，難以成型；故綜合考慮后續制劑的成型工藝及成本因素，故將金銀花浸膏粉與乳糖的混合比例確定為1∶1。

圖2 不同研磨比例組的吸濕曲線

2.3.3 研磨時間的考察[8]

取適量乳糖A2 加入等量的金銀花浸膏粉，分別沿同一方向研磨約1，3，5，7 min，分別得到金銀花浸膏粉不同的改性物，按2.1 項下方法測定吸濕率。結果表明金銀花浸膏粉不同改性物的吸濕率無明顯差別，說明研磨時間對吸濕性無顯著性的影響。當研磨時間為1 min 時，色澤不均勻；當研磨時間≥3 min 時，肉眼觀察可得色澤均勻的改性物，故確定研磨時間為3 min。

2.4 中試生產工藝驗證

根據上述單因素考察結果，確定金銀花浸膏粉研磨改性物的最佳工藝為金銀花浸膏粉與乳糖A2 按1∶1研磨改性，研磨時間為3 min。

分別取3 批同等重量的金銀花投入100 L 提取罐中，加入一定量50%的乙醇，提取2次，合并提取液；將提取液置于50 L 旋轉蒸發儀中減壓濃縮，得一定密度的濃縮液；將濃縮液置于板式減壓干燥箱中干燥；待干燥完全后，將干膏粉進行粉碎，即得3批金銀花浸膏粉（編號為B1、B2、B3），備用；

分別取B1、B2、B3 浸膏粉各1 kg，并分別與乳糖A2 按1∶1 研磨，將乳糖平鋪于研缽底部，加入金銀花浸膏粉，研磨時間為3 min，分別編號為BI、BII、BIII,備用。

分別對比3 批金銀花浸膏粉研磨改性物與3 批金銀花浸膏粉的吸濕率，按照數學模型擬合得吸濕方程，相對系數R2、吸濕速率方程、吸濕加速度、吸濕初速度，結果見表4、5、6及圖3。

表4 B1批金銀花浸膏粉與研磨改性物的吸濕方程

表5 B2批金銀花浸膏粉與研磨改性物的吸濕方程

表6 B3批金銀花浸膏粉與研磨改性物的吸濕方程

根據表4、5、6 的結果可知，BI 的吸濕加速度絕對值低于B1，BI 的吸濕初速度絕對值明顯低于B1；BII的吸濕加速度絕對值低于B2，BII 的吸濕初速度絕對值明顯低于B2；BIII的吸濕加速度絕對值低于B3，BIII的吸濕初速度絕對值明顯低于B3。結合圖3 吸濕率的結果可知，金銀花研磨改性物的吸濕率明顯低于金銀花浸膏粉，且3批的試驗結果及吸濕率趨勢一致，說明工藝穩定可行。

2.4.1 臨界相對濕度的測定

將3 批金銀花浸膏粉及3 批金銀花浸膏粉研磨改性物分別置于25 改，濕度分別為33%，43.2%，57.7%，75.3%，84.3%，93.6%的環境中，放置7 d后取出，照2.1項下方法測定吸濕率，結果見圖4。

圖3 3批金銀花浸膏及3批研磨改性物的吸濕曲線

圖4 3批金銀花浸膏粉及3批研磨改性物的臨界相對濕度

根據圖4 結果可知，3 批金銀花浸膏粉B1、B2、B3的臨界相對濕度約為62%，3 批金銀花浸膏粉研磨改性物BI、BII、BIII 的臨界相對濕度約為74%，故研磨改性可明顯改善金銀花浸膏粉的臨界相對濕度。

2.4.2 粒徑分布考察

應用Winner2308 激光粒度分析儀對B1、BI、B2、BII、B3、BIII及乳糖A2進行粒徑測定，結果見表7。

D0.5稱為“中位粒徑”或者“中心粒徑”，通常用它來表示該顆粒群的顆粒大小。根據表7 中D0.5的值結果可知，B1粒徑明顯大于BI，B2粒徑明顯大于BII，B3粒徑明顯大于BIII,說明研磨改性可使金銀花浸膏粉中的顆粒變小；而從表7 中粒徑分布結果可知，B1 值稍大于BI 值，B2 值稍大于BII，B3 值稍大于BIII 值,但無顯著性差異，故金銀花浸膏粉和金銀花浸膏粉研磨改性物的粒徑分布一致，說明研磨改性對其粒徑分布無顯著性影響。

表7 3批金銀花浸膏粉及研磨改性物粒徑和粒徑分布

3 討論

吸濕性是影響中藥制劑及中間體（如浸膏、顆粒）成型工藝、制劑產品質量穩定性的重要物理特征之一[10]，且降低中藥浸膏粉吸濕性是保證后續制劑質量穩定的必要措施。中藥浸膏粉易吸潮、結塊，分析原因可能是其化學結構中存在某些極性基團，容易與水分子化學結構中羥基結合造成的，影響了后續制劑的穩定性。由于中藥浸膏粉化學成分復雜，多包含有樹膠、鞣質、糖類等成分，且引起吸濕的成分難以確定[11]。為此，我們能通過物理、化學或機械的方法和工藝[12]，有目的的對中藥浸膏粉的粒子表面進行適當的處理和修飾，有效改善粒子表面的物理或化學性質[13]，降低中藥浸膏粉的引濕性，達到有效的防潮效果。

金銀花浸膏粉經50%乙醇提取后，其含有糖分、有機酸化合物、黃酮類化合物等成分。其經過與超微粉碎的乳糖研磨改性后，吸濕加速度、吸濕初速度的絕對值明顯低于金銀花浸膏粉；且金銀花浸膏粉的臨界相對濕度約為62%，而金銀花浸膏粉與超微粉碎的乳糖研磨改性后，其臨界相對濕度約為74%，說明經乳糖研磨后，改變了金銀花浸膏粉表面的物理或化學性質，故臨界相對濕度得到提高，吸濕性得到降低。金銀花浸膏粉吸潮可能是其中的某些化學成分中的極性基團與水分子的羥基結合，形成了液體橋。而乳糖經微粉后，粒徑變小，與金銀花浸膏粉一塊研磨會覆蓋在其表面，阻斷了液體橋的形成，從而降低了吸濕性[8]。

在研磨過程中存在的機械力，以及研磨的強度、研磨的時間均與乳糖的粒徑存在復雜的關系。故隨著乳糖超微粉碎時間的延長，乳糖A2、A3、A4 的吸濕性逐漸升高，分析原因可能是乳糖粒徑越小，則粒子的表面積增大，兩粒子之間的接觸面積則增大，故越易聚合形成較大乳糖粒子。當包覆金銀花浸膏粉時，表面仍有較多孔隙，則與環境接觸的表面積相應增大，故吸濕性增強[8]。根據實驗結果可知研磨改性后的金銀花浸膏粉仍存在一定的吸濕性，由此可通過后續的成型工藝研究，適當降低粉末中粒子的表面積，有效改善制劑的吸濕性。

本文通過應用超微粉碎后的乳糖，與金銀花浸膏粉研磨改性后，能適當降低了金銀花浸膏粉的吸濕性，從而解決金銀花浸膏粉在生產實際中的吸潮問題，并為中藥浸膏粉的在生產制備過程中出現的吸潮問題提供了新的研究思路與方法[7]。