清熱中藥在支氣管擴張癥穩定期作用的個體化研究＊

訾素娜，楊佩蘭，徐敏華，吳銀根，王振偉，葛 飛，陳新林，黃海茵＊＊

（1. 上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院 上海 200437；2. 上海市光華中西醫結合醫院 上海 200052；3. 上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032；4. 廣州中醫藥大學基礎醫學院 廣州 510006）

隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCT），當前被公認為判斷干預措施效果的金標準設計，但是，RCT 對個體信息反映的不完善在某種程度上阻礙了其在臨床實踐上的指導作用[1]，在現代中西醫結合的臨床診療模式中，普遍應用的是中醫辨證與西醫辨病相結合的現代病證結合診療模式[2]，不僅僅要考慮辨中醫之“證”，又要同時考慮辨西醫之“病”，而基于大樣本的隨機對照試驗又往往因為中醫“辨證施治”的變異性而難以實現標準化，若采用固定配方則無法體現中醫辨證論治的特色和優越性。故中醫藥的辨證論治特色與基于群體的隨機對照試驗不相適應，缺乏可靠的基于循證醫學的療效評價方法。這種現狀限制了中醫藥學的國際化以及進一步發展[3-5]。

單病例隨機對照試驗（N-of-1 randomized controlled trials，N-of-1 trials，以下簡稱為“單病例試驗”）是以單個病例自身作為對照，通過反復在單一個體身上進行隨機對照、多次交叉、盲法的研究，觀察受試者對干預措施或某種藥物的反應與對照的區別。N-of-1 trials的顯著優勢在于：受試者采用的干預方案可以高度個體化，尤其適合于中醫辨證論治（1人1方）這樣的個體化治療模式。單病例試驗可在單一個體上，將傳統的中醫辨證論治與非辨證療法，如辨病治療或對癥治療，或辨證不確定時將兩種不同的辨證療法進行雙盲對照研究[5]。N-of-1 trials已被國外循證醫學機構列為針對個體患者的最高級別依據[6]。

支氣管擴張癥是一種較為常見的慢性呼吸系統疾病[7]，支擴穩定期仍持續存在慢性咳嗽、咳膿痰，或伴有氣喘等臨床癥狀，或伴有肺外癥狀如乏力、失眠、便秘或腹瀉等，與西醫治療相比，中藥在減輕支擴穩定期癥狀，提高生活質量，減少急性發作方面具有獨特的療效[8]。扶正、化痰為支擴穩定期常用治則。支擴穩定期中醫證型多為氣陰兩虛或肺脾氣虛，與痰熱夾雜[8-10]，以扶正（益氣養陰、健脾益氣等）、化痰、清熱為基本治則。吳銀根[11]認為“痰熱”類證候是支擴臨床上的常見證候，說明“痰熱”是支擴治療中的一個主要矛盾。一般認為支擴患者咯黃痰為主，易發生咯血。需用清熱化痰藥、涼血止血藥，恐用補藥、溫藥助熱生痰。在支擴中常用的清熱中藥包括清熱解毒藥、清熱燥濕藥、清熱瀉火藥、清熱涼血藥等。然而，清熱中藥不可過量或久用，以免苦燥傷陰，寒涼敗胃傷脾,阻遏氣機[11]。

在支擴穩定期加用清熱藥物與不用清熱藥物的療效與副反應的差異，還未見隨機、對照的比較。因此我們擬采用N-of-1 trials 研究清熱中藥在支擴穩定期辨證治療中的作用。是否隨個體夾雜痰熱的輕重，體現出中醫辨證論治個體化治療的效果？其結果對于支擴的中醫臨床實踐具有指導價值。

1 資料與方法

1.1 單病例試驗總體設計

在單病例試驗正式開始之前，我們要對每位受試者進行4-8周的預初試驗，觀察辨證論治療效的起效、失效時間，初步判斷辨證論治的療效，以此作為個體化方的依據，正式試驗共計3 輪，每一輪2 期，每期4周[12,13]。單個受試者進行3 輪次隨機雙盲對照單病例試驗，每一輪包括試驗期和對照期兩個觀察期，具體順序隨機。每一單病例的觀察期長度一般為4周。每個觀察期的最后一周統計各觀察指標數據，在此之前為上一期用藥（對照藥或試驗藥）的洗脫期（wash-out period）。若試驗過程中患者出現病情急性加重，則暫停試驗，對尚未完成的一輪結果不作統計分析。按規范治療，如應用抗生素控制感染并作出相應處理[7]。待病情好轉進入穩定期后，可進行下一輪試驗。若在未揭盲情況下，患者感覺藥物效果不佳并要求改換另一種藥物治療，可以按原有隨機順序進入下一階段用藥。其結果仍可供療效統計[14]。隨機化與盲法設計詳見文獻[15,16]。采用隨機化區組設計，受試者的三輪用藥順序根據SPSS軟件產生的隨機數字而定，試驗中也保證醫患雙方對藥物的盲態。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準

現代醫學診斷標準根據支擴的診斷和治療的專家共識[7]，并結合2010 年英國胸科協會公布的非囊性纖維化支擴指南[15]。支擴的診斷均需有明確的高分辨率CT，目前處于支擴穩定期，即咳嗽、咳痰等相關癥情平穩，而非急性發作期的支擴患者。

1.2.2 中醫證型診斷標準

根據國家中醫藥管理局《中醫病癥診斷療效標準》[17]，結合支擴中醫辨證分型規律的研究文獻[9]。總結的支擴中醫辨證分型，主要有氣陰兩虛證、肺脾氣虛證、痰熱壅肺證(含痰熱類輕證)等。具有兩項主癥或兼癥≥2 項者，且表現出相應脈象、舌象者，即可作出診斷。

臨床上支擴穩定期中醫辨證多為虛實夾雜，以某種證型為主。在支擴穩定期的各個中藥證型，均夾雜一定程度的痰熱，例如氣陰兩虛夾雜痰熱證或肺脾氣虛兼有痰熱[8,11]。對痰熱夾雜的輕重，須根據臨床醫生辨證后判斷，不可拘泥。為確保中醫辨證論治的準確性以及高質量，每位受試者的中醫證型均由至少兩位副主任醫師及以上職稱者共同辨證論斷，必要時請“上海市名中醫”吳銀根教授或徐敏華教授指導。

1.2.3 納入標準

①符合上述中醫診斷標準以及西醫診斷標準，診斷明確為支擴；②符合上述中醫診斷標準以及西醫診斷標準，診斷明確為支擴；③處于支擴穩定期，最近3周無呼吸系統感染以及支擴急性發作；④每年支氣管擴張的急性發作次數≤3次；⑤年齡限制在18至70歲之間，性別不限；⑥愿意參加本項試驗研究并簽署知情同意書。

1.3 治療方案

1.3.1 西醫基礎治療

根據支擴的診斷和治療的專家共識[7]，結合2010年英國胸科協會公布的非囊性纖維化支氣管擴張指南[15]。在支擴穩定期以胸部物理療法為主，物理治療可促進呼吸道分泌物排出。如患者伴有冠心病、糖尿病、高血壓病等，可同時服用治療伴發疾病的藥物，但用藥應相對固定，其劑量與用法在每一輪的試驗期與對照期保持一致，并做詳細的用藥記錄。

1.3.2 中醫治療

（1）試驗藥物

個體化方：以支擴穩定期常用的扶正、化痰及清熱為治則，以支擴穩定方（金蕎麥30 g、桔梗10 g、麥冬15 g、茯苓15 g、生黃芪20 g、白及10 g、紫草15 g、薏苡仁30 g 等）為基礎辨證加減：氣陰兩虛證者，在支擴穩定方基礎上加用北沙參、南沙參等；肺脾氣虛證者，加用黨參、白術等；痰熱證型明顯者，可加用清熱解毒藥（如魚腥草、紫花地丁、蒲公英等）、清熱燥濕藥（如黃芩、黃連）與清熱瀉火藥（如梔子）等中藥，還可根據受試者的其他癥狀如便秘、腹瀉、乏力、失眠等隨癥進行加減。

（2）對照藥物

個體化方減清熱方：由每位患者的個體化方去除清熱中藥作為對照。清熱中藥包括清熱解毒藥（如魚腥草、紫花地丁、蒲公英等）、清熱燥濕藥（如黃芩）及部分清熱涼血藥（紫草）與清熱瀉火藥（如梔子），清熱涼血藥中考慮到生地、玄參養陰生津作用，故不予去除，蘆根雖屬清熱瀉火類，但因其長于生津止渴，且為支擴常用方劑“千金葦莖湯”之基本藥物，故不予去除。

1.4 觀察指標

1.4.1 主要指標：患者自我評價的癥狀評分（根據7分制的likert量表）

采用Guyatt 等總結的經典方法（7 分制的likert 量表），患者需要在日記本上每天記錄慢性疾病的常見癥狀：咳嗽、咳痰、痰色、胸悶、胸痛、氣喘等，以及患者的一些其他癥狀，如納差、盜汗、便秘、乏力、失眠等[13]。

輔以目測模擬尺測量（Visual Analogue Scales，VAS）法。受試者每天以癥狀積分（7 分制）形式記錄癥狀，積分越高，癥狀越嚴重。若某一項癥狀的改善大于0.5 分即可認為臨床上對該項有效，所有癥狀總積分平均值的改善≥0.5 分，即可認為臨床上對該病例總體有效[14]。其中的0.5 分是該項指標的最小臨床重要差值（minimal clinically important difference(MCID)）。

1.4.2 其他指標

（1）24 h痰量

試驗方案開始前3 d、及試驗過程中每一觀察期結束前3 d，連續3 d的24 h痰量，并取平均值。為保證痰量的準確性，囑患者留取每日晨8 點至次日晨8 點的痰量，將痰液吐至定制的容積為100 mL的帶刻度的痰杯中，最后將痰量記錄在日記本上[12]。

（2）CAT（Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test）量表

參加試驗前后及每一觀察期結束時分別填寫CAT 量表。近年來CAT 量表已經被國外學者證實適用于支擴以及其他慢性呼吸系統疾病患者的生活質量評價[18]。

（3）中醫證候評分

根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[19]，試驗前及治療后各個時間點的臨床中醫證候進行分級評分。包括咳嗽、咳痰（包括色、質、量）、咯血、喘息、乏力、納呆、口干咽燥、自汗、盜汗等，以及舌苔（舌質）、脈象等。

1.4.3 安全性指標

試驗前后測定血尿常規，肝腎功能，心電圖等，觀察有無與試驗方法或藥物有關的不良反應或不良事件，必要時終止試驗并揭盲。

1.5 每一位單病例試驗者流程圖

符合各項條件患者入組，測定各項基線指標，先進行開放性的預初試驗，初步獲得中醫辨證論治的療效，然后停藥至基線水平，測定各項指標，隨機化確定用藥順序，同一個體進行3輪單病例試驗（每一輪包含試驗期與對照期兩個長度相等的觀察期，順序隨機而定。每個觀察期長度4 周（其中用藥3 周，停藥1 周）。按規定時間節點測定各項指標；第1次揭盲（明確A、B組數據），以配對t檢驗分析單個病例的結果；第2次揭盲（明確A、B 組各為何種藥物），解釋兩種藥物對單個病例的作用比較結果（圖1）。

圖1 中藥單病例隨機對照試驗模式圖（單一患者）

1.6 統計分析

單個病例試驗數據采用SPSS 15.0 軟件進行分析。計量資料首先進行正態性分析，符合正態分布的以±s表示，進行配對t檢驗。P≤0.05 認為有統計學意義。一系列單病例（全組）數據采用SAS 9.1.3 軟件進行分析，委托專門從事單病例隨機對照試驗統計分析研究的陳新林副教授建立資料數據庫。數據處理方法：把干預效應、階段效應和殘余效應當作固定效應，把患者當作隨機效應，構建混和效應模型。如果固定效應中的階段效應和殘余效應均沒有意義，則依次刪除一個效應，直到有統計學意義為止；如果都沒有統計學意義，則只納入干預效應和患者的隨機效應進行分析。P≤0.05認為有統計學意義。

1.7 患者保護與倫理學

本研究已經通過倫理委員會審查,倫理審查批件號：上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院倫理委員會2016倫理審查103號。

圖2 整個流程圖包括本研究招募，納入，并完成的病例數

表1 21例受試者的基線水平

2 結果

從2016 年5 月至2017 年10 月，在上海中醫藥大學附屬岳陽醫院支氣管擴張癥專科門診為本試驗招募病人。25例支擴患者符合入組標準，21例受試者正式入組該項研究，并簽署知情同意書。其中15例患者完成了包含3 輪隨機雙盲對照試驗的單病例試驗（占71.43%）；4 例患者完成了包含2 輪隨機雙盲對照試驗的單病例試驗（占19.05%）；2 例患者完成了包含1 輪隨機雙盲對照試驗的單病例試驗（占9.52%）。

2.1 在個體水平的數據統計結果

個體化方與個體化方減清熱方的自我評價總體癥狀likert 量表評分（肺脾氣虛證、氣陰兩虛證）、24 h痰量變化、CAT 量表評分、中醫證候評分（肺脾氣虛證、氣陰兩虛證）均無統計學差異，P＞0.05（表2）。

表2 兩種方劑在各觀察指標的個體數據比較結果

2.2 在群體水平的數據統計結果

采用混合效應模型開展分析，群體病例的自我評價總體癥狀likert 量表評分，干預效應有統計學意義（P=0.040 ＜0.05），群體病例的CAT量表評分，干預效應存在統計學意義（P= 0.040 ＜0.05），群體病例的自我評價呼吸癥狀likert 量表評分、24 h 痰量、中醫證候評分（氣陰兩虛證、肺脾氣虛證），干預效應沒有統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩種方劑在各觀察指標的群體數據比較結果

2.3 安全性指標結果

試驗中病例14 在第3 輪出現胃腸道反應，考慮與清熱中藥有關，暫停中藥1周后恢復。試驗前后測定血常規、尿常規，肝腎功能，心電圖等化驗報告無明顯異常。

3 討論

3.1 研究結果總結分析

本研究的結果與最初的預期并不相符：從個體水平上，個體化方對比個體化方減清熱方未見顯著性差異。在群體水平的部分指標（總體癥狀的likert量表評分與CAT量表評分）上，個體化方減清熱方甚至更好。

支氣管擴張癥的中醫辨證分型以痰熱壅肺最為常見[9，10]，說明“痰熱”是支擴病機中的一個重要因素。清熱中藥在支擴急性加重期的作用是不容置疑的，然而在支擴穩定期虛實夾雜的情況下，清熱中藥的運用規律，包括劑量、療程及副作用等，均缺乏深入的對照研究。我們的臨床經驗傾向于在支擴穩定期扶正的同時，不忘清肺化痰，清補兼施。洪廣祥[20]則認為支擴本虛以氣陽虛弱為主，痰本質上是濕痰，濕痰為陰邪，由脾氣虛或者陽氣虛所致，臨床治療濕痰非溫不化，標實以痰、瘀、熱為主，提出了“治肺不遠溫”觀點。

本項研究的結果，在一定程度上削弱了清熱類中藥在支擴穩定期的作用定位。從中醫理論上尋找依據，清熱類中藥長期應用可能導致苦寒敗胃，阻礙氣機升降，苦燥傷陰等。然而，痰熱在支擴穩定期中仍然存在，在穩定期不使用清熱類中藥也不現實。在本研究中，個體化方與個體化方減清熱方交替應用，在絕大部分患者取得了良好的臨床療效，啟示我們在支擴穩定期似無必要在全程應用清熱中藥，可考慮間斷使用清熱中藥治療。這對于減少清熱中藥的潛在副作用，并降低中藥費用，具有一定的臨床參考價值。這一結果本身并未否定辨證論治的正確性，而是提示我們，在支氣管擴張癥穩定期的痰熱證可能相對較輕，對于清熱中藥在穩定期的作用需要根據患者的具體情況進行調整。

3.2 本研究的優點

3.2.1 充分發揮中醫辨證論治的特色

由于一例受試者即可構成一個完整的單病例隨機對照試驗，在試驗設計中可以高度個體化，不同的中醫證型或具夾雜證者均可入組。本研究中每一受試者均通過兩位主任醫師行中醫辨證，共同商定治則，并定期向名老中醫咨詢。保證了個體化中醫辨證，一人一方，在試驗全過程中，處方還可以根據受試者癥狀變化隨癥加減。這是單病例隨機對照試驗用于中醫藥研究最為突出的優點之一。

3.2.2 有益的啟示

由于單病例試驗的個體化特點和獨特的試驗設計，我們得到了一些意想不到的發現。例如，我們容許每一位受試者按照自己的喜好，選擇煎藥機代煎或自行煎藥（均遵循標準操作流程），結果表明以煎藥機代煎藥的受試者常常取得較好的的療效，這與我們傳統認為自行煎藥較好的看法大相徑庭。每一例中藥單病例試驗的長度約為半年，我們設計了服藥3周，停藥一周后再繼續服下一階段中藥的方法。原本是為了延長前一中藥的洗脫期，卻得到了大多數受試者的歡迎和肯定，因為在停藥一周期間他們的癥狀并沒有反彈，且有益于他們腸胃的休息。無意間為慢性病長期服用中藥的方式，提供了一個有益的啟示。誠然，以上現象還需要更多的病例來證明其價值。

3.2.3 隨機化與盲法

單病例試驗屬于自身對照，同一受試者均需隨機接受兩種中藥方劑的干預。委托藥劑師負責隨機化與盲法的具體實施，而臨床醫生與受試者均保持盲態。實踐證明這一措施有效，病人依從性好，能夠按照我們宣教的內容執行，絕大部分病人對藥物無傾向性差異，無統計學差異，保證了數據的客觀性。就目前情況看來，盲法基本是成功的。

3.2.4 個體分析與群體分析的結合

人群的疾病發生通常具有個體差異性和整體趨同性兩個特征[3]。隨著N-of-1 trials 方法學的不斷發展，發現一系列的N-of-1 trials，還可以用于總結出相似群體或群體中一部分特定亞組的規律使得該方法的適用范圍從單個病例，拓展到個體與群體相結合。本研究運用了這一方法，表明通過一系列單病例試驗的群體數據合并統計，其敏感性可能得到提高。

此外，我們還委托專門從事單病例試驗統計學研究的專家，采用混合效應模型，考慮了可能的階段效應和殘余效應，結果階段效應和殘留效應均沒有統計學意義（P＞0.05）。

3.3 不足與期望

由于中藥單病例試驗周期長（每一輪需8 周），一般只做3 輪，每一例即需要約半年時間。就個體統計而言，其統計學效能（power）偏低，導致一部分患者難以得出明確結論。本研究總的樣本量偏小，其結論的可靠性有待于進一步擴大樣本量以證實。總之，中醫藥的單病例隨機對照試驗研究尚處于探索階段[16]。對于中醫藥研究富有潛力，值得我們總結經驗，不斷完善其方法。

4 結論

單病例隨機對照試驗能夠發揮中醫辨證論治的個體化特色。就參加本項研究的支擴患者而言，在支擴穩定期似無必要在全程應用清熱中藥，可以考慮間斷使用或減量使用清熱中藥治療。但仍需根據每個患者的痰熱輕重進行加減，以達到改善患者癥狀與生活質量，并減少清熱中藥的潛在副作用，降低中藥費用的目的。具有一定的臨床上的參考價值。