探討阿帕替尼在晚期肺惡性腫瘤中的療效

齊倩，王春梅，楊娟，田英，馮超

河北省滄州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北滄州 061000

資料顯示[1]：惡性腫瘤是導(dǎo)致人類死亡的第三大原因。近年來，生態(tài)環(huán)境的破壞、老齡化進(jìn)程的加劇、工作壓力的增加、飲食結(jié)構(gòu)的改變，讓惡性腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長的勢態(tài)，而且很多患者的健康意識較差，部分地區(qū)經(jīng)濟(jì)落后，缺少腫瘤篩查技術(shù)，很多惡性腫瘤患者確診即晚期，喪失了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，只能采取放化療和藥物保守治療。阿帕替尼屬于靶向治療藥物，資料表明[2]，可將其用于惡性腫瘤的輔助放化療治療中，有助于提高療效。該院2016年8月—2017年12月期間收治的60例晚期肺惡性腫瘤患者作為研究對象，探討了阿帕替尼的近期療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入該研究的晚期肺惡性腫瘤患者，均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①該次研究患者均為二線及二線以上治療失敗后晚期患者；②病歷資料完整。排除年齡超過80歲、非正常死亡、生存期不足3個(gè)月、合并其他惡性腫瘤、合并腦卒中等致死性疾病者。觀察組30例，男性23例、女性 7 例；年齡 42～78 歲，平均年齡（58.76±4.59）歲；19例腺癌、11例鱗癌；21例 III期、9例 IV期；治療前的 KPS評分：（74.38±5.92）分。 對照組 30例，男性25例、女性 5例；年齡 44～75歲，平均年齡（57.13±3.86） 歲；20例腺癌、10例鱗癌；23例 III期、7例 IV期；治療前的KPS評分：（74.54±6.17）分。兩組晚期肺惡性腫瘤患者的臨床資料具有可比性（P＞0.05）。該次研究所選病例經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意。

表1 兩組患者治療前、后的臨床指標(biāo)比較（x±s）

1.2 方法

入組的60例患者全部實(shí)施為期30 d的最佳支持治療。另予以觀察組阿帕替尼 （國藥準(zhǔn)字H20140105），口服，劑量：500 mg/次，1 次/d，如果出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，則將劑量減半，1次/d，直到患者無法耐受不良反應(yīng)，或者疾病惡化為止。

1.3 觀察評定標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者治療前、后的臨床指標(biāo)，包括4項(xiàng)：CEA、CYFRA21-1、VEGF 與 MMP-9。

②療效判定[3]：完全緩解：患者的靶病灶完全消失；部分緩解：患者所有的靶病灶直徑之和縮小程度＞30%；穩(wěn)定：靶病灶直徑之和增加程度＜20%，或者縮小＜30%；進(jìn)展：靶病灶的直徑之和增加＞20%，有效率=完全緩解率＋部分緩解率＋穩(wěn)定率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

該研究應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、后的臨床指標(biāo)比較

治療后觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

2.2 兩組患者的臨床療效比較

治療后觀察組有效率為70.00%顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者的臨床療效比較[n（%）]

3 討論

上世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman等學(xué)者第一次提出惡性腫瘤的治療原則，即腫瘤血管的生成理論[4]，自此，為惡性腫瘤的臨床治療指明了方向。發(fā)展至今，很多抑制血管生成的藥物被用于臨床，除了該研究所采用的阿帕替尼之外，還有貝伐單抗、雷莫蘆單抗等藥物。

阿帕替尼由我國自主研發(fā)而成，是一種多靶點(diǎn)小分子酪氨酸酶抑制劑，其作用機(jī)制為[5]：選擇性的和VEGFR-2結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮生長因子VEGF和VEGFR-2相結(jié)合，阻止VEGFR-2磷酸化，通過對下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生阻滯作用，繼而減少、延緩甚至消除腫瘤新生血管生成，最終有效控制腫瘤組織的增殖和生長。

阿帕替尼還能夠?qū)ρ“逖苌L因子受體β（Platelet derived growth factor receptor-β，PDGFR-β）、C-src、C-Kit和 Ret等諸多酪氨酸激酶產(chǎn)生抑制效果[6]。阿帕替尼適用于多種惡性腫瘤晚期的治療，比如，在一項(xiàng)II期、III期胃癌的研究中，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼能夠延長晚期胃癌患者的生存期，用藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)是可以預(yù)期和控制的，而且患者普遍能夠耐受。所以，在胃癌靶向治療中，阿帕替尼成為唯一的口服藥物，在胃食管結(jié)合部腺癌以及晚期胃癌的治療中，已獲得國家批準(zhǔn)。除此之外，阿帕替尼在非小細(xì)胞肺癌II期與晚期肺癌的治療中也有可靠療效，有學(xué)者分別對兩組晚期肺癌患者應(yīng)用安慰劑和阿帕替尼治療[7]，并進(jìn)行了長達(dá)7個(gè)月的跟蹤了解，結(jié)果顯示，后組的治療有效率和疾病控制率分別是68.74%、12.36%，明顯優(yōu)于前組24.58%和0.00%。充分說明阿帕替尼對于晚期肺癌患者的重要價(jià)值。沈旦等研究學(xué)者研究表明，3例晚期肺惡性腫瘤患者，2例病灶部分緩解，1例病灶穩(wěn)定，阿帕替尼治療晚期肺惡性腫瘤效果良好，但仍需要大樣本證實(shí)[8]。

高血壓是口服血管生成抑制劑后，最常見的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)稱[9]：血管生成抑制劑之所以會讓患者出現(xiàn)高血壓，或許是和抗血管治療療效的預(yù)測因子有關(guān)。有學(xué)者將非高血壓、高血壓膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者作為研究對象[10]，全面應(yīng)用貝伐單抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的mPFS是6.74個(gè)月，mOS是11.83個(gè)月，非高血壓患者的mPFS是2.46個(gè)月，mOS是4.92個(gè)月（P＜0.05）。那么，作為和貝伐單抗同屬抑制血管生成藥物的阿帕替尼，所引起的高血壓癥狀，是否影響晚期肺惡性腫瘤患者的預(yù)后？有研究專門針對這一問題展開探討[11]，發(fā)現(xiàn)高血壓與預(yù)后之間并沒有直接關(guān)系。因大量研究都顯示[12]，阿帕替尼所引起的高血壓、手足綜合癥、蛋白尿、血小板和白細(xì)胞減少、惡心、出血、乏力等不良反應(yīng)，對于晚期惡性腫瘤患者而言，無論從生理還是心理方面，都是可以被接受的，因此本研究并沒有比較兩組患者的不良反應(yīng)。只針對近期療效與臨床指標(biāo)進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：觀察組治療有效率70.00%，明顯高于對照組36.66%，同時(shí)CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP-9 指標(biāo)明 顯 低 于 對照組（P＜0.05）。

綜上所述，對于多線治療無效的晚期肺惡性腫瘤患者，單一口服應(yīng)用阿帕替尼是有臨床效果的，盡管會伴有各種各樣的不良反應(yīng)，但對于時(shí)刻面臨死亡，步入生命最后階段的患者而言，是可以接受，也是能夠耐受的。目前為止，阿帕替尼相關(guān)性高血壓和臨床療效之間的影響機(jī)制并沒有統(tǒng)一定論，臨床用藥應(yīng)格外謹(jǐn)慎，充分考慮患者的病情、耐受能力、臨床癥狀、預(yù)計(jì)生存期等多種因素，在提高療效的同時(shí)，保證用藥安全性。