羅庫溴銨關(guān)鍵中間體的合成

顧光志，金煒華，潘建洪

（臺州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺州 317016）

0 前言

羅庫溴銨（Rocuronium bromide， 1）是由荷蘭歐加農(nóng)（Organon）公司研發(fā)的一款新型的非去極化骨骼肌松弛藥物，具有起效快[1]、體內(nèi)無積聚、無組胺釋放[2]等優(yōu)勢，現(xiàn)已成為替代琥珀膽堿的新型麻醉藥物。在臨床上，其被廣泛應用于顱腦手術(shù)，眼科急診手術(shù)及腎功能不全患者的麻醉等。近些年來，羅庫溴銨的合成方法得到了制藥工作者的高度重視。

2-（4-嗎啉基）-16-（1-吡咯烷基）-3，17-二羥基雄甾烷1是合成羅庫溴銨的關(guān)鍵中間體，其合成方法主要有以下兩種。

方法一[3-6]：以 5α-雄甾-2-烯-17酮 2作為起始原料，經(jīng)CuBr2立體選擇性溴代得到構(gòu)型為α的溴代物3，再經(jīng)環(huán)氧化及吡咯烷親核取代得到中間體5，經(jīng)過進一步的還原、嗎啉環(huán)氧開環(huán)最終得到目標產(chǎn)物1（圖1）。該方法步驟長，且需要用到當量的CuBr2試劑，廢液量大，環(huán)境不友好。

圖1

方法二[7-9]： 以 2α， 3α， 16α， 17α-雙環(huán)氧-17β-乙酰氧基雄甾烷作為原料，經(jīng)水解、吡咯烷環(huán)氧開環(huán)得到中間體5，再經(jīng)還原以及嗎啉環(huán)氧開環(huán)最終得到目標產(chǎn)物1（圖2）。該工藝路線簡單，操作方便，已經(jīng)實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，但仍存在著吡咯烷用量大、嗎啉開環(huán)時間長等缺點。

本文在方法二的基礎(chǔ)上進行改進，以達到簡化操作，提高收率，降低成本的目的。用對甲苯磺酸吡啶鹽（PPTS）催化吡咯烷及嗎啉環(huán)氧開環(huán)反應，提高反應選擇性，縮短了反應時間，提高反應收率。

圖2

1 實驗

1.1 主要儀器和原料

Bruker 400 MHz型核磁共振儀 （CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標）；Buchi數(shù)字熔點儀 （溫度未矯正）；Thermo Finnigan質(zhì)譜儀；

化合物6，自產(chǎn)；其余原料及試劑均為試劑級，阿拉丁試劑有限公司。

1.2 化合物的合成

（1）5 的合成

向50 mL三口燒瓶中加入雙環(huán)氧化物6（1.73 g， 5 mmol），NaOH （0.28 g， 7 mmol），甲醇20 mL以及水5 mL，回流反應1 h后，冷卻至室溫。向上述反應體系中加入吡咯烷 （1.07 g，15 mmol）及對甲苯磺酸吡啶鹽（0.13 g， 0.5 mmol），加熱回流1 h后冷卻，將反應液轉(zhuǎn)移至燒杯中，邊攪拌邊加入60 mL冰水，析出大量白色固體，過濾，濾餅經(jīng)重結(jié)晶（石油醚/乙酸乙酯）后得到白色固體5 1.34 g，兩步反應總收率為75%。

（2）1 的合成

向50 mL三口燒瓶中加入化合物5（1.80 g，5 mmol），NaBH4（0.76 g， 20 mmol） 及甲醇20 mL，于5℃～10℃反應10 h后，將反應液轉(zhuǎn)移至燒杯中，邊攪拌邊緩慢加入60 mL冰水，析出大量白色固體，過濾得到化合物8，所得濾餅直接用于下一步反應。

向反應瓶中加入化合物8，嗎啉 （3.5 g，40 mmol），水 2 mL 及對甲苯磺酸吡啶鹽（0.25 g，1.0 mmol），加熱回流24 h后冷卻至室溫，減壓蒸去大部分溶劑，殘余物經(jīng)丙酮重結(jié)晶后得到化合物1 1.94 g，兩步反應的總收率為87%。m.p.220.5℃～221.8 ℃；1H NMR δ：3.95～3.79 （m，1H），3.81～3.62 （m，4H），3.52～3.27 （m，2H），2.93 （q， J=8.8 Hz， 1H）， 2.92～2.31 （m， 9H），2.09～0.99 （m， 18H）， 0.88 （s， 3H），0.86～0.72（m， 2H）， 0.70 （s， 3H）；13C NMR δ： 79.0， 67.5，65.1，63.7， 63.2，56.0， 53.0，49.0，48.4，43.6，38.5， 38.4， 35.9， 34.7， 34.4， 32.6， 31.7， 29.3，28.2， 23.3， 21.0， 16.8， 12.9.ESI-MS：447.6 [M+H]+.

2 結(jié)果與討論

2.1 吡咯烷環(huán)氧開環(huán)反應影響因素研究

現(xiàn)有的吡咯烷環(huán)氧開環(huán)方法存在著吡咯烷用量大、反應收率低等缺點。嘗試應用質(zhì)子酸或質(zhì)子酸有機銨鹽催化該反應，重點考察催化劑及其用量對5收率的的影響，其他反應條件同1.2（1），結(jié)果見表1。由表1可得，與空白反應相比，應用傳統(tǒng)的質(zhì)子酸（包括濃硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸以及對甲苯磺酸）催化該反應時，收率反而要低于空白反應組，TLC跟蹤反應過程中發(fā)現(xiàn)反應選擇性較差，有較多副產(chǎn)物生成；當將催化劑換成相對較溫和的質(zhì)子酸有機銨鹽時（如對甲苯磺酸吡啶鹽或三乙胺鹽酸鹽），反應收率明顯提高。其中，PPTS的催化活性要優(yōu)于三乙胺鹽酸鹽。隨后進一步優(yōu)化了PPTS的用量，結(jié)果表明，當PPTS用量為10 mol%時，其催化效果最好，5的收率可達75%。

表1 催化劑及其用量對化合物5收率的影響a

在得到較優(yōu)的催化劑及其用量后，對于吡咯環(huán)氧開環(huán)的反應溫度及時間做了進一步考察，結(jié)果見表2。當反應溫度為室溫時，收率較低；隨著溫度的升高，反應收率逐漸提高，65℃（回流）是該反應的較佳溫度。接著對反應時間進一步考察發(fā)現(xiàn)，1 h即可使反應基本完全，收率最高可達75%。

表2 反應溫度及時間對化合物5收率的影響a

2.2 嗎啉環(huán)氧開環(huán)反應影響因素研究

化合物5經(jīng)過NaBH4還原后得到17β-羥基化合物8，隨后經(jīng)嗎啉環(huán)氧開環(huán)得到產(chǎn)物1。將PPTS也應用于催化該反應，并考察了催化劑用量，反應溫度及反應時間對產(chǎn)物1收率的影響，結(jié)果見表3。在相同的反應時間及反應溫度條件下，PPTS用量為20 mol%時，產(chǎn)物1的收率最高；當反應溫度由80℃升高至100℃時，收率逐漸增加；進一步考察反應時間發(fā)現(xiàn)，適當延長反應時間有利于提高產(chǎn)物收率，24 h是該反應的較佳反應時間。

表3 PPTS用量、反應溫度及時間對1收率影響a

3 結(jié)論

綜上所述， 以 2α， 3α， 16α， 17α-雙環(huán)氧-17β-乙酰氧基雄甾烷6作為原料，經(jīng)過水解、吡咯烷開環(huán)、NaBH4還原及嗎啉開環(huán)等四步反應得到產(chǎn)物 2-（4-嗎啉基）-16-（1-吡咯烷基）-3， 17-二羥基雄甾烷1。其中，兩步開環(huán)反應均采用對甲苯磺酸吡啶鹽催化，與空白組實驗結(jié)果相比，明顯提高了環(huán)氧開環(huán)反應的產(chǎn)率，使四步反應的總收率提升至65%。該方法操作簡單，所用催化劑廉價易得，環(huán)境污染小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。