合成阿苯達(dá)唑的研究進(jìn)展

鄭愛(ài)華， 黃金占， 陳祖國(guó)

（連云港市亞暉醫(yī)藥化工有限公司，江蘇 灌南 222500）

阿苯達(dá)唑（Albendazole）又名丙硫咪唑，化學(xué)名為5-丙硫基-1-氫-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一種高效的廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥，系苯并咪唑類藥中驅(qū)蟲(chóng)效果最好的一種。該藥最早于1977年由美國(guó)Smith Kline公司研制成功并上市。目前該藥廣泛用于臨床治療各種蠕蟲(chóng)感染性疾病，并可顯著抑制蟲(chóng)卵發(fā)育，在體內(nèi)無(wú)積蓄作用。研究表明，該藥還對(duì)動(dòng)物的各類型的囊蟲(chóng)也具有較強(qiáng)的殺蟲(chóng)作用。現(xiàn)已作為基本的獸藥品種廣泛用于家畜的驅(qū)蟲(chóng)。一些發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)不僅將其用作被動(dòng)治療，而且還用來(lái)對(duì)草原、牧場(chǎng)實(shí)施噴撒，從而從根本上消滅了寄生蟲(chóng)病源[1]。隨著該藥的用途逐漸擴(kuò)大，市場(chǎng)對(duì)其需求也日益增長(zhǎng)。

有關(guān)阿苯達(dá)唑合成方法的文獻(xiàn)報(bào)道較多[2-3]，也有相關(guān)的綜述，但時(shí)間均較早。近些年也有一些新的合成路線的提出，同時(shí)也有對(duì)老工藝、老路線不同程度的改進(jìn)。現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行梳理。阿苯達(dá)唑的合成路線主要可分為兩種：（1）以苯環(huán)的不同取代物為原料的合成路線，通過(guò)在苯環(huán)上引入丙硫基，以及環(huán)合形成阿苯達(dá)唑；（2）以廉價(jià)易得的多菌靈（Carbendazole）為原料，利用多菌靈本身的咪唑環(huán)，從而省去了環(huán)合的步驟，僅需在5位引入丙硫基從而合成阿苯達(dá)唑。本文分別對(duì)不同的合成路線進(jìn)行了綜述。

1 以苯環(huán)的取代物為原料的合成路線

以苯環(huán)取代物為原料合成阿苯達(dá)唑根據(jù)苯環(huán)的取代物的不同，主要可分為三種：（1）以鄰硝基苯胺為原料的合成路線；（2）以鄰苯二胺為原料的合成路線；（3）以間二氯苯為原料的合成路線。

1.1 以鄰硝基苯胺為原料的合成路線

以鄰硝基苯胺為原料合成阿苯達(dá)唑的工藝路線最早由Thomas J Walter等[4]人于1979年提出，其合成路線圖如下。

整個(gè)合成過(guò)程可分為四個(gè)步驟：硫氰化、硫醚化、還原、環(huán)合。其具體合成過(guò)程如下：以鄰硝基苯胺（1）為原料與硫氰酸鹽在低級(jí)醇中加入氯或者溴生成 2-硝基-4-硫氰基苯胺（2），（2）與溴代正丙烷和正丙醇在氰化鈉水溶液中，以甲基三丁基氯化銨或四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑生成 2-硝基-4-丙硫基苯胺（3），（3）經(jīng)硫化鈉還原制成4-丙硫基鄰苯二胺（4），最后（4）通過(guò)氰胺基甲酸甲酯環(huán)合制得阿苯達(dá)唑（5）。該合成路線的總收率為58%。

圖1 以鄰硝基苯胺為原料合成阿苯達(dá)唑

黃之濤[5]等人對(duì)（3）的合成過(guò)程中的相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行了改進(jìn)。采用自制的芐基三乙基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，苛性堿水溶液為介質(zhì)，將總收率提高至63%～65%。

高宏武[6]等人對(duì)（5）的合成過(guò)程中環(huán)合劑進(jìn)行了改進(jìn)。分別比較了三種不同環(huán)合劑的特點(diǎn)，氰胺基甲酸甲酯作為環(huán)合劑在使用過(guò)程中閉環(huán)條件不易掌握且收率與質(zhì)量不穩(wěn)定。N-（甲氧羰基）氨基甲亞胺酸甲酯作為閉環(huán)劑使用是在合成的阿苯達(dá)唑中容易檢測(cè)到雜質(zhì)。S-甲基-N，N-二（甲氧羰基）異硫脲為閉環(huán)劑在合成的產(chǎn)品中未檢測(cè)到雜質(zhì)。

劉祥宜[7]等人在合成（3）過(guò)程中用聚乙二醇類相轉(zhuǎn)移催化劑，縮短了反應(yīng)時(shí)間，在（4）合成過(guò)程中用水合肼進(jìn)行還原替代了硫化鈉還原，從而解決了原工藝大量廢水的問(wèn)題。在（5）的合成過(guò)程中使用O-甲基異脲甲酸甲酯為環(huán)合劑。避免了氰胺基甲酸甲酯作為環(huán)合劑會(huì)產(chǎn)生大量廢酸的問(wèn)題。

以鄰硝基苯胺為原料合成阿苯達(dá)唑的路線，由于其成熟、穩(wěn)定、成本低，目前是國(guó)內(nèi)外普遍采用的生產(chǎn)工藝，該條合成路線的改進(jìn)主要圍繞（3）→（4）還原過(guò)程。其中目前最普遍的是用硫化鈉或氫氧化鈉替代劇毒品氰化鈉，但硫化鈉的使用又增加了廢水的排放，筆者對(duì)硫化鈉還原后進(jìn)行分層，從廢水中回收副產(chǎn)品硫代硫酸鈉，從而降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)解決了廢水問(wèn)題。有的也用水合肼進(jìn)行還原，但是肼的易燃易爆使得工業(yè)化生產(chǎn)受到一定的限制。在還原過(guò)程中，D.Prajapati[8]等人在甲醇溶液中加熱至50℃用硫酸銨/鎂（鋁）催化還原，還原的收率為90%左右。馮潤(rùn)良[9]也證實(shí)了在加熱條件下用鎳鋁合金和氯化銨水溶液進(jìn)行還原，同樣取得了較好的結(jié)果，還原度的收率平均在92%左右。

1.2 以鄰苯二胺為原料的合成路線

以鄰苯二胺為原料合成阿苯達(dá)唑的路線由張長(zhǎng)利[10]等人進(jìn)行總結(jié)，其合成路線見(jiàn)圖2。

圖2 以鄰苯二胺為原料合成阿苯達(dá)唑

整個(gè)合成過(guò)程可分為五個(gè)步驟：硫氰化、水解、環(huán)合、還原、烷基化。其具體合成過(guò)程是以鄰苯二胺（1）為原料，在溴和硫氫酸鈉作用下，進(jìn)行硫氰化反應(yīng)形成4-硫氰基鄰苯二胺（2），（2）水解生成（3），（3）在環(huán)合劑作用下形成兩分子的（4），（4）還原生成（5），（5）與溴丙烷進(jìn)行烷基化生成阿苯達(dá)唑（6）。由于鄰苯二胺易被氧化，不穩(wěn)定，第一步反應(yīng)不易進(jìn)行，且總收率較低，只有45.8%。目前尚無(wú)工業(yè)生產(chǎn)的價(jià)值。

1.3 以間二氯苯為原料的合成路線

以間二氯苯為原料合成路線是由王學(xué)成[11]等人提出，其合成路線見(jiàn)圖3。

圖3 以間二氯苯為原料合成阿苯達(dá)唑

整個(gè)合成過(guò)程可分為五個(gè)步驟：硝化、胺化、縮合、還原、環(huán)合。其具體合成過(guò)程是以間二氯苯（1）為原料，在濃硫酸與硝酸中，進(jìn)行硝化反應(yīng)形成 2，4-二氯硝基苯（2）。（2）與氨化試劑進(jìn)行胺化反應(yīng)生成2-硝基-5-氯苯胺（3）。（3）在堿催化下，與丙硫醇縮合反應(yīng)得到2-硝基-5-丙硫基苯胺（4）。（4）在催化劑作用下經(jīng)過(guò)還原生成4-丙硫基鄰苯二胺（5）。（5）與環(huán)合劑發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成阿苯達(dá)唑（6）。

該合成路線提出了一種全新的思維，成功地解決了2-硝基-4-丙硫基苯胺穩(wěn)定性差的問(wèn)題，由于穩(wěn)定性差影響阿苯達(dá)唑的質(zhì)量，首先合成了穩(wěn)定性較好的2-硝基-5-丙硫基苯胺為阿苯達(dá)唑的關(guān)鍵中間體。但是該路線合成步驟多，合成過(guò)程中使用了大量的硝酸與硫酸，目前也無(wú)工業(yè)化報(bào)道，但是為阿苯達(dá)唑的合成研究提供了有價(jià)值的參考方法。

2 以多菌靈為原料的合成路線

以廉價(jià)易得的多菌靈（Carbendazole）為原料合成阿苯達(dá)唑，利用多菌靈本身的咪唑環(huán)，只需在5位引入丙硫基即可合成阿苯達(dá)唑。根據(jù)其引入丙硫基的方式不同，主要可以分為以下四種。

2.1 以多菌靈為原料合成路線1

以多菌靈為原料合成阿苯達(dá)唑，該條路線最早由OYAMADA KOZO提出。其合成路線圖如下。

圖4 以多菌靈為原料合成阿苯達(dá)唑路線1

整個(gè)合成過(guò)程可分為三個(gè)步驟：硫氰化、水解成鹽、烷基化。其具體合成過(guò)程是以多菌靈（1）為原料、乙酸為溶劑與氯化硫氰進(jìn)行硫氰化反應(yīng)制得5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2）。（2）在硫化堿作用下進(jìn)行水解成鹽（3）。 （3）與溴丙烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)制得阿苯達(dá)唑（4）。

李安良[12]等人對(duì)該合成路線進(jìn)行了適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)。文中確定了硫氰化試劑的合成條件，比較了不同冰乙酸的用量對(duì)硫氰化物5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2）的影響。同時(shí)也比較了不同介質(zhì)對(duì)水解和硫醚化的影響。對(duì)過(guò)程控制的薄層色譜方法進(jìn)行了改進(jìn)。整體收率達(dá)到49.5%。即便改進(jìn)之后的合成路線仍然存在著乙酸用量大，收率較低的缺點(diǎn)，并沒(méi)有能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)的報(bào)道。

2.2 以多菌靈為原料的合成路線2

以多菌靈為原料合成阿苯達(dá)唑的該條路線早期由 SZOKE SANDOR[13]和 BAKONYIARIA[14]報(bào)道提出，其具體的合成路線見(jiàn)圖5：

圖5 以多菌靈為原料合成阿苯達(dá)唑路線2

整個(gè)合成過(guò)程可分為三個(gè)步驟：氯磺化、還原、醚化。具體合成過(guò)程是以多菌靈（1）為原料與氯磺酸進(jìn)行反應(yīng)制得5-氯磺酸基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2），無(wú)水乙醇為沉淀劑中析出的（2）與氫溴酸、甲酸、水為溶劑，鋁為還原劑制備5-巰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（3）。（3）與溴丙烷反應(yīng)生成阿苯達(dá)唑（4）。

嚴(yán)捷[15]等人對(duì)該合成路線進(jìn)行了改進(jìn)，在（2）的合成過(guò)程中，即氯磺化反應(yīng)中用95%的乙醇替代無(wú)水乙醇作為沉淀劑析出固體產(chǎn)物，在還原反應(yīng)過(guò)程中，用Al作為還原劑，在醚化反應(yīng)過(guò)程中以水為溶劑、溴化四丁銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，得到粗品的收率為65.54%（未純化）。

曹亞南[16]在文獻(xiàn)中提出，取消了無(wú)水乙醇為沉淀劑進(jìn)行析出（2），直接用Fe作為還原劑與水混合和倒加入氯磺化液中，以硫化鈉進(jìn)行硫化，在醚化過(guò)程中選用更為廉價(jià)的氯丙烷替代溴丙烷，該文獻(xiàn)并未報(bào)道收率，但是，選用較為廉價(jià)的氯丙烷思維值得工業(yè)化借鑒。

楊藝虹[17]等人對(duì)上述的工藝進(jìn)行了改進(jìn)，在氯磺化過(guò)程中，仍以氯磺酸為氯磺化劑，n（多菌靈）∶n（氯磺酸）為 1∶7。 在還原過(guò)程中酸試劑選用了鹽酸和氫溴酸，替代了原先的甲酸和氫溴酸，降低了成本；在硫醚化過(guò)程中僅用水作為溶劑替代了乙醇溶劑，取消了相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨，總收率為50.74%。

姚建文[18]等人在此基礎(chǔ)上也進(jìn)行了改進(jìn)，在氯磺化反應(yīng)過(guò)程中，n（多菌靈）∶n（氯磺酸）從 1∶7降低為1∶5，在還原過(guò)程中用更為廉價(jià)的鐵粉作為還原劑替代鋁、鋅，同樣獲得了較為滿意的結(jié)果。在硫醚化過(guò)程中取消了相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨，僅用水為溶劑，在工業(yè)液堿下直接進(jìn)行烷基化反應(yīng)，產(chǎn)品的收率提高至60.4%。

該條路線的合成過(guò)程中的氯磺化步驟，避免了使用氯氣進(jìn)行硫氰化反應(yīng)，提高了產(chǎn)品的收率及質(zhì)量，用鐵粉替代了硫化堿做還原劑，因?yàn)檫^(guò)量的硫化堿在下步烷基化過(guò)程中與溴丙烷反應(yīng)產(chǎn)生帶有嚴(yán)重惡臭的硫醚，不易處理。該合成路線也是目前有報(bào)道的工業(yè)化生產(chǎn)的主要路線。

2.3 以多菌靈為原料的合成路線3

王玉成[19]等人提出了另一種合成阿苯達(dá)唑的方法，其具體的合成路線如下。

圖6 以多菌靈為原料合成阿苯達(dá)唑路線3

其具體合成路線主要分為四個(gè)步驟：硝化、還原、重氮-取代、烷基化。具體合成過(guò)程是以多菌靈（1）為原料，與硝酸、硫酸進(jìn)行硝化反應(yīng)制得5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2），（2）在鎳為催化劑作用下進(jìn)行加氫還原制得5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（3），（3）進(jìn)行重氮化反應(yīng)制得重氮鹽，在硫化堿作用下進(jìn)行反應(yīng)制得5-巰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（4），（4）與溴丙烷進(jìn)行醚化制得阿苯達(dá)唑（5），總收率為58%。該條合成路線步驟較多，且加氫還原及重氮化的反應(yīng)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求較高，給工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)帶來(lái)了一定的成本約束。

2.4 以多菌靈為原料的合成路線4

王利明[20]等人提出以多菌靈為原料制備阿苯達(dá)唑的合成路線4，其合成路線見(jiàn)圖7：

圖7 以多菌靈為原料合成阿苯達(dá)唑路線4

整個(gè)過(guò)程分為兩步：硫氰化、醚化。具體合成過(guò)程是以多菌靈（1）為原料，與硫氰酸鈉及雙氧水反應(yīng)制備5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯（2），（2）與氫氧化鉀、溴丙烷，在相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三乙基氯化銨的作用下制備阿苯達(dá)唑（3）。該合成路線的優(yōu)點(diǎn)是解決了原先使用氯氣可能引發(fā)安全隱患，消除了氯氣所帶來(lái)的副反應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量及收率的影響。同時(shí)取消了硫化堿的使用，避免了因其過(guò)量后產(chǎn)生副產(chǎn)物硫醚引發(fā)的環(huán)保問(wèn)題。

3 小結(jié)

在鄰硝基苯胺、鄰苯二胺、間二氯苯三種為原料合成阿苯達(dá)唑的路線中，目前已經(jīng)工業(yè)化且成熟穩(wěn)定的只有鄰硝基苯胺為原料的合成路線，將來(lái)主要改進(jìn)的方向主要圍繞還原的步驟。而以多菌靈為原料合成阿苯達(dá)唑的眾多路線中,目前能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化的并且有報(bào)道的只有路線（2），原料易得，工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，三廢處理簡(jiǎn)便。對(duì)于合成路線（4）還需要進(jìn)一步在工業(yè)化生產(chǎn)中對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。