新法規下有源醫療器械注冊審評過程中幾點問題的思考

孫晉紅 胡燕嫻 潘瑩 康濤 季芳 邵秀穩 郭嘉杰 許廣寧 廣東省藥品監督管理局審評認證中心 （廣東深圳 518000）

內容提要：2014年06月01日，新版《醫療器械監督管理條例》正式實施，與上一版《條例》相比，新版《條例》變化較大，尤其在注冊申報的形式上和要求上。基于新法規下有源器械注冊資料的相關要求，并結合日常技術審評中的實際情況，對注冊申報執行過程中存在較大困惑的幾點問題進行思考，希望能與業界同行進行交流，以便于指導以后審評工作。

新版《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）（以下簡稱“新版《條例》”）實施以來，原國家食品藥品監督管理總局又陸續發布了一系列配套的法規文件，本文根據新法規的相關要求，結合注冊審評過程中有源醫療器械注冊申報資料的實際情況，對注冊申報執行過程中存在較大困惑的幾點問題進行思考，與業界同行進行探討。

1.關于醫療器械的使用期限如何充分評估？

醫療器械的安全使用年限是保證其安全有效性的關鍵因素，但由于醫療器械種類繁多，結構復雜，長期以來，并沒有相關的法規條款對產品的使用期限進行強制性約束，對此類產品安全使用壽命也缺乏系統評估的技術標準[1]。有源醫療器械由于設備老化導致安全有效性能降低，包括電氣安全指標下降、性能指標準確率降低以及有害物質泄漏污染環境等，會給患者、操作者和周圍環境帶來很大的危害[2]。隨著我國醫療器械產業化結構調整以及對醫療衛生的重視，新版《條例》[3]第二十七條明確規定醫療器械說明書、標簽上應當標明醫療器械的使用期限或者失效日期，第一次從法規層面上對醫療器械的安全使用壽命進行了約束。2014年09月05日原國家食品藥品監督管理總局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》[4]中明確了對于適用的醫療器械需要提供產品有效期的驗證報告，但并沒有發布配套的指導性文件去指導產品使用期限的確定原則，這給企業注冊資料的準備和監管機構日常的技術審評都帶來了很大的困擾。目前審評過程中比較常見的評估方法包括：①風險評估。對與壽命相關的關鍵元器件（如：按鍵、線纜、探頭等）進行壽命分析，并結合臨床應用進行評估。②加速老化試驗。主要是針對電子器件（顯示器、電池、板卡等），加大環境條件，用現有的公式進行推算。③已上市同類產品臨床使用情況估算。

先不論這些方法的合理性，以上評估方式更多考慮的是自終產品投入使用起至失效日期止這個時間段的使用時間，并沒有考慮自器械形成終產品之日起至使用前的時間段的使用時間，這樣對于綜合評估醫療器械的安全使用期限是否全面？

新版《條例》[3]第六十六條，《醫療器械使用質量管理規范》（總局令第18號）[5]第二十七條都明確規定了超期使用醫療器械的法律責任，對于大型醫療器械，成本較高，自器械形成終產品之日起到正式投入使用，會存在較多的營銷儲運周轉環節，僅僅評估使用后時間段的使用期限，是否會造成醫用物資的巨大浪費？

另外對于獨立軟件而言，由于軟件沒有物理實體，定義軟件的使用期限明顯不合適。若不定義，似乎又與新版《條例》的宗旨相違背。若要定義，其安全使用年限又如何去確定？這也是一個不得不考慮的問題。技術要求的修訂，根據《醫療器械注冊管理辦法》（總局令第4號）[7]第四十九條之規定，似乎又牽扯到了許可事項變更的范疇[4]。

2.關于醫療器械強制性標準修訂或者新的強制性標準如何執行？

新版《條例》[3]第六條規定“醫療器械產品應當符合醫療器械強制性國家標準；尚無強制性國家標準的，應當符合強制性行業標準?！钡诙臈l規定“醫療器械生產企業應當嚴格按照經注冊或者備案的產品技術要求組織生產，保證出廠的醫療器械符合強制性標準以及經注冊或者備案的產品技術要求。”為了確保已上市產品持續符合強制性標準變化的要求，企業可能對已上市的產品進行設計變更，這樣，根據《醫療器械注冊管理辦法》（總局令第4號）[6]第四十九條的要求，可能需要對已上市產品進行許可事項變更注冊才能適應新的強制性標準的要求。但是當前法規體系下，并沒有強制要求一個本身沒有變化的已上市產品因為要符合新的強制性標準而去進行注冊變更。那么如何能確保企業生產的產品持續符合強制性標準的要求呢？新《條例》下醫療器械注冊證的有效期為5年，需要延續的，企業必須在注冊證到期前6個月前提出延續注冊的申請[6]；在辦理延續注冊時，對于適用的強制性標準，企業需要提交產品能夠達到新要求的檢驗報告，否則，將不予延續注冊[3,4,6]。這樣，對于能夠延續下來的產品，似乎就都能確保滿足其適用的強制性標準了。但是對于自強制性標準修訂或新的強制性標準實施之日起到延續注冊獲證這段時間內，企業又是怎么去確保的呢？

另外，原國家藥監總局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》附件5第六條要求：“如醫療器械強制性標準已經修訂，應提供產品能夠達到新要求的產品檢驗報告。產品檢驗報告可以是自檢報告、委托檢驗報告或符合強制性標準實施通知規定的檢驗報告。其中，委托檢驗報告應由具有醫療器械檢驗資質的醫療器械檢驗機構出具[4]?！睂τ谔峤蛔詸z報告的，企業的檢測資質如何去判定？自檢報告內容的真實性如何去判定？是否企業只要提交即可？另外，延續注冊時，因為醫療器械強制性標準已經修訂，舊版本標準已經作廢，顯而易見，此時藥監局核準的產品技術要求上核發一個作廢的強制性標準明顯不合適，那么只能按照新版本標準的編號和年號核發，此時，按照《國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（2014年第9號）的要求，如果產品技術要求中的內容引用國家標準、行業標準，則應注明相應標準的編號和年號，核發新版本的標準，勢必會導致原產品

3.關于醫療器械推薦性標準修訂或者新的推薦性標準如何執行？

新版《條例》第六條規定“醫療器械產品應當符合醫療器械強制性國家標準；尚無強制性國家標準的，應當符合強制性行業標準?！薄夺t療器械注冊管理辦法法規解讀五》[8]第二條指出“如果企業在產品技術要求中引用了推薦性標準的性能指標和檢驗方法，即企業把推薦性標準作為本企業承諾的技術要求，則其上市的醫療器械必須符合產品技術要求及引用的推薦性標準的要求?！毖永m注冊僅對強制性標準進行了約束，對于產品技術要求中引用的推薦性標準修訂或新的推薦性標準實施的情況并未作出要求[4]。那么企業在延續注冊時，涉及到適用的推薦性標準修訂或新的推薦性標準實施時企業如何去執行？如果不執行新標準，對于產品技術要求中已經引用的推薦性標準修訂的場景似乎與《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》[7]第一條第（五）點之規定“如醫療器械產品技術要求中的內容引用國家標準、行業標準或中國藥典，應保證其有效性，并注明相應標準的編號和年號以及中國藥典的版本號?！毕噙`背。如果執行新標準，好像又沒有強有力的法規依據，且如何去執行也存在較大的疑惑。

4.關于同品種醫療器械是否得是注冊證有效期內的產品？

根據《國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（2015年第14號）[9]，醫療器械臨床評價可以通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析來進行評價。其中“同品種醫療器械”是指與申報產品在基本原理、結構組成、制造材料（有源類產品為與人體接觸部分的制造材料）、生產工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業標準、預期用途等方面基本等同的已獲準境內注冊的產品[9]?！蛾P于執行醫療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關問題的通知》（食藥監械管[2015]247號）[10]第八條和《醫療器械注冊管理法規解讀之四》[11]第三條指明已獲準境內注冊的醫療器械是與該醫療器械注冊證及附件限定內容一致且在醫療器械注冊證有效期內生產的醫療器械。但是這些都沒有明確提到同品種醫療器械注冊證有效期的問題，那么，對于按照上述途徑提交的臨床評價資料，同品種醫療器械是否必須得是注冊證有效期內的產品？如果是，是確保在整個審評周期內都在有效期內還是僅提交注冊的時候在有效期內即可？如果不是，那么對于已經失效的醫療器械，由于企業不再對其進行持續維護，其安全有效性如何去保證呢？

限于筆者對于法規理解的局限性，考慮問題亦有片面，目前在技術審評中謹對以上四個問題存在較大的困惑的問題作一探討，以期能與業界同仁共同探討，以便能很好地指導以后的日常審評工作。