維生素D 缺乏與甲狀腺疾病相關性的研究綜述

胡映玉

引言

維生素D作為一種類固醇化合物，不但屬于人體必需維生素之一，而且屬于一種激素前體物質。現今人們對維生素D的認識逐漸深入，已發現維生素D除了能維持鈣磷代謝平衡及骨骼健康之外，尚可對各類非骨骼疾病產生影響。維生素D可能影響到機體多種細胞的增殖、分化和凋亡，它還是一種新免疫調節激素。維生素D還可以調節免疫炎性細胞分化過程，改變細胞因子譜，對免疫反應和炎癥過程造成影響。一些常見甲狀腺疾病發病往往有免疫因素的參與，生物學效應即由維生素D受體蛋白（Vitamin D receptor protein，VDRP）介導，維生素D缺乏與VDRP基因多態性促成免疫細胞凋亡，引起甲狀腺受損。因此，維生素D缺乏與甲狀腺疾病相關性已成為研究熱點之一，本文對這類研究進展予以綜述如下。

1 維生素D 缺乏與橋本甲狀腺炎的相關性研究

橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis,HT）是常見的一種自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease,AITD），其主要病理特征是生成了抗甲狀腺自身抗體并攻擊自身甲狀腺組織，導致進行性纖維化改變。盡管HT的發病機制還不確切，但多數研究表明，輔助性T細胞（helper T cell）、Th1/Th2比例失衡和Th1細胞的活性過強直接導致了HT的發病[1]。維生素D可通過多種途徑發揮免疫抑制效應，調節VDRP，保護AITD的靶組織（即甲狀腺組織細胞），而維生素D的缺乏可導致甲狀腺細胞失去這種保護作用，引起HT的發生。可能的機制或證據有如下幾方面：（1）維生素D能下調人白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ類基因表達[2-3]，減少炎性細胞因子分泌，抑制淋巴細胞大量增殖，從而抑制HT的發生發展。（2）維生素D與其受體相結合，可阻止樹突細胞依賴性T細胞（Dendritic cell dependent T cells）的活化，使Th細胞增殖及細胞因子（IL-2、IL-5、TNF-α）產生減少，減輕細胞因子介導的免疫反應[4-5]。（3）維生素D可抑制細胞因子發起的免疫攻擊，減輕甲狀腺抗原-抗體反應。（4）D'Aurizio等研究[6]表明，維生素D能增強先天性免疫應答和抑制適應性免疫系統，阻止樹突狀細胞分化成熟，降低抗原物質的提呈以及T細胞的活化。（5）Bozkurt等[7]研究表明，維生素D缺乏的程度直接影響到甲狀腺自身抗體水平和HT的進展，給予HT患者補充維生素D 四個月后檢測到血清甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）水平明顯下降。（6）維生素D缺乏可導致大量B細胞增殖分化成漿細胞，促使IgG、Ig等免疫球蛋白的大量分泌[8-9]，對甲狀腺細胞造成損害，引發HT。

2 維生素D 缺乏與毒性彌漫性甲狀腺腫的相關性研究

毒性彌漫性甲狀腺腫或稱Graves病，在引起甲狀腺功能亢進的原因之中位列首位[10]。目前認為，維生素D能夠促使Th1細胞向Th2細胞的轉化，減少B細胞增殖，防止由其介導的自身免疫反應引發Graves病。一項國內研究[11]表明，Graves病初發患者往往伴隨著25羥維生素D水平的低減，并和促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）呈負相關。梁凌云[12]研究提示，雖然血清維生素D水平不足在普通人群中屬于普遍現象，但Graves病患者血清維生素D水平的降低更甚于普通人。梁凌云[12]同樣也指出維生素D水平與TRAb滴度呈負相關，認為維生素D缺乏可能與Graves病有密切相關性。

關于補充維生素D會不會減少Graves病的發生，或者是提高該病后續治療效果，目前尚缺乏足夠的臨床研究證據，有待相關研究的進一步深入。

3 維生素D 缺乏與甲狀腺癌的相關性研究

許多資料表明，維生素D的缺乏涉及到多種惡性腫瘤發病機制，包括大腸癌、前列腺癌、胰腺癌和甲狀腺癌等。一些實驗研究證明，維生素D具有誘導細胞凋亡，延緩癌細胞的生長的作用。維生素D還能使抗癌藥活性增強，但其確切機制還不十分清楚。Clinckspoor等[13]研究證實了1,25-二羥維生素D3對于甲狀腺癌癌細胞增殖的抑制作用。王振新[14]對血清維生素D水平與乳頭狀甲狀腺癌進展、預后的關系進行了研究，結果表明，乳頭狀甲狀腺癌患者血清維生素D水平明顯低于普通人群。易詩瓊[15]認為維生素D水平同癌癥的浸潤深度及分期呈負相關、同腫瘤分化程度呈正相關，認為應將維生素D水平納入臨床評價甲狀腺癌進展與預后的可靠指標。

4 維生素D 缺乏與妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的相關性研究

在妊娠期，胎兒的發育不可或缺的需要維生素D的參與，同時，血中維生素D水平對于孕婦健康也產生重要影響，孕婦對維生素D的需要量超出非孕期2倍。維生素D缺乏對于妊娠期甲狀腺功能的影響現已成為廣受關注的一個問題。

亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism ，SHT）是在妊娠期婦女中常出現的一種甲狀腺功能異常，據文獻報道其發病率約為3%～5%[16-17]。甲狀腺激素受體以及維生素D受體均歸屬于核受體超家族（nuclear receptor superfamily，NRs）。研究表明，妊娠期SHT患者機體內存在著低水平和慢性的炎癥反應，導致體液免疫功能發生紊亂，而維生素D缺乏會加重其體液免疫功能紊亂，進一步引起或加重SHT[18-19]。盡管還不十分確定妊娠期維生素D缺乏是否與TPOAb滴度有關，也尚無大樣本臨床研究確切闡明維生素D缺乏與妊娠期甲狀腺疾病的關系，但由于已知維生素D缺乏與多種妊娠合并癥以及母兒健康有關，加之補充維生素D具有很好的經濟性、有效性和安全可控性，因此建議在妊娠期應補充維生素D，可望調節甲狀腺功能和改善妊娠結局[20]。

5 結語

維生素D缺乏與甲狀腺疾病的相關性已經成為了研究的熱點，且多數研究證據支持維生素D缺乏會增加多種甲狀腺疾病風險的觀點。但對于維生素D缺乏在其中是否具有某些特殊作用機制還不十分明確。此外，機體維生素D水平由于受到多種因素影響，因此多項研究的結果差異性仍客觀存在。而且補充維生素D有無防治甲狀腺疾病效果、如何補充等問題尚有待大量的研究予以支持。