小劑量左西孟旦對老年膿毒癥患者死亡率和器官功能的影響

李 晶，楊 杰，王曉英，原 平，張 鵬，柴巧英，楊智勇

0 引言

膿毒癥是我國居民死亡的重要原因之一，其世界范圍內的死亡率為30%～40%[1]，主要為嚴重感染導致的器官功能異常[2]，最嚴重的表現為由于循環障礙和代謝異常導致的感染性休克[3]。左西孟旦作為一種新型的鈣敏化劑，能夠改善心血管功能和血液循環而不會明顯增加供氧需求，并且可以減輕舒張期松弛[4-6]；此外，有研究表明，左西孟旦可改善肺臟、腎臟、肝臟和凝血功能[7-9]。目前，左西孟旦在我國膿毒癥患者中的應用缺乏臨床資料且富有爭議，因此，需要開展前瞻性研究以探討左西孟旦在我國老年膿毒癥患者中的療效[10]。此外，最近研究表明，左西孟旦0.2～0.4 μg/(kg·min)的輸注速率或負荷劑量下的效果并不理想[11]，故本研究旨在評估我國老年膿毒癥患者使用小劑量左西孟旦[0.1～0.2 μg/(kg·min)]對死亡率和器官功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究人群 采用回顧性、隨機、雙盲設計，收集2014年1月至2017年12月我院ICU收治的168例年齡≥65歲的感染性休克患者作為研究對象。感染性休克診斷標準：在對患者進行適當容量復蘇的情況下，使用藥物維持平均動脈壓≥65 mmHg的患者。排除標準：孕婦，重癥心臟瓣膜病，存在或疑似急性冠狀動脈綜合征以及正性肌力藥禁忌人群，如心室流出道阻塞和二尖瓣收縮期前向運動患者。

1.2 研究方法 采用計算機進行隨機區組設計，將所有患者均隨機分為左西孟旦組(84例)和對照組(84例)。對照組給予標準治療，左西孟旦組在標準治療的基礎上連續靜脈輸注0.1～0.2 μg/(kg·min)的左西孟旦(規格：5 ml/12.5 mg) 24 h且無負荷劑量。

1.3 隨訪及觀察指標 記錄患者給藥后28 d內平均每日連續器官衰竭評估(Sequential organ failure assessment，SOFA)評分。根據5項器官評分(心血管、呼吸、肝臟、腎臟和凝血功能)，計算每例患者的每日SOFA評分(各器官評分范圍為0～4，評分越高表示器官功能異常越嚴重，最高為20分)。將每日得分總和÷ICU住院天數，以計算平均每日SOFA得分。記錄并比較兩組患者ICU住院死亡率、住院期間死亡率、28 d內患者死亡率，以及ICU住院天數和總住院天數。

2 結果

168例患者中，男93例，女75例，患者年齡中位數為71(66，75)歲。將兩組患者的基線情況、現患疾病情況、初始感染情況、器官衰竭情況以及其他藥物使用和治療情況進行比較，結果顯示差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。此外，兩組患者在ICU住院死亡率、住院期間死亡率、28 d內患者死亡率方面差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。左西孟旦組患者的ICU住院天數和總住院天數均少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。兩組患者的平均每日SOFA得分以及除心血管評分之外的其他器官評分比較，差異均無統計學意義。而左西孟旦組患者的心血管器官衰竭評分低于對照組(P<0.05)。

表1 兩組膿毒癥患者的基線資料比較(例，%)

注：*中位數(四分位數間距)

3 討論

左西孟旦作為一種新型的鈣敏化劑，通過與心肌肌鈣蛋白C的選擇性結合，有效地改善心血管功能，有效穩定心肌肌鈣蛋白I與心肌肌鈣蛋白T之間的Ca2+依賴性相互作用。即使在較低的Ca2+濃度下，左西孟旦與心肌肌鈣蛋白C鈣離子敏感性結合，也可引起心肌收縮[12-13]。左西孟旦在不影響環磷酸腺苷代謝的情況下，對氧耗和舒張無明顯影響，通過使心肌細胞對現有細胞內鈣水平敏感，在心肌氧需求增加最少的情況下使心肌收縮力增加[14-15]。有研究表明，除了心血管領域，左西孟旦可為敗血癥患者提供有益的心臟保護和血液動力學作用[16]。在我國左西孟旦在膿毒癥患者中的應用缺乏一定的臨床資料，且具有一定的爭議，因此，需要開展前瞻性研究進行探討。本研究表明，盡管左西孟旦不能降低患者的死亡率，但能夠縮短老年膿毒癥患者的ICU住院天數和總住院天數，改善患者的生存質量。

表2 左西孟旦組和對照組膿毒癥患者的死亡率和器官功能

注：*中位數(四分位數間距)

有研究顯示，左西孟旦對膿毒癥患者的心血管、肺臟、腎臟、肝臟和凝血功能具有潛在益處[7-9]。左西孟旦作為正性肌力藥，還具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，可減輕缺血再灌注損傷[17-18]。然而，本研究未發現左西孟旦對肺臟、腎臟、肝臟和凝血功能的保護作用，但證實了左西孟旦可改善患者的心血管功能。

近期研究表明，左西孟旦在0.2～0.4 μg/(kg·min)的輸注速率或負荷劑量下，并未取得理想效果，其可能的作用機制是左西孟旦通過激活血管平滑肌中ATP 敏感性K+通道，使平滑肌細胞膜發生超級化，抑制了Ca2+的內流，促進了細胞內Ca2+的排出，降低了細胞內Ca2+的濃度，從而起到擴張肺血管、冠狀血管、腦血管等的作用，因此，大劑量左西孟旦會導致患者出現低血壓癥狀，同時，左西孟旦具有磷酸二酯酶Ⅲ的抑制作用，會顯著增加心肌耗氧量，可引起嚴重心律失常[11]。故本研究采用0.1～0.2 μg/(kg·min)小劑量連續靜脈內輸注左西孟旦，結果顯示，小劑量左西孟旦在維持穩定血流動力學中起重要作用。本研究結果表明，小劑量左西孟旦不能降低死亡率或改善呼吸、肝臟、腎臟和凝血功能，但能夠縮短ICU住院天數和總住院天數，改善患者的心血管功能，對老年膿毒癥患者具有一定的價值。