慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝的臨床和實驗室特征

曾釵明 陳建康 李興華 嚴茂林 劉蘭仔 梅愛農 柯雯娟 何曉紅

【摘要】 目的：探討慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的臨床特征和脂質代謝情況，為預防和控制CHB合并NAFLD患者提供理論依據。方法：選取2016年12月-2018年12月在福建省立醫院感染科就診的56例單純CHB患者（單純CHB組）和57例CHB合并NAFLD患者（CHB合并NAFLD組）。比較兩組的人體測量指標、血糖、血脂、肝功能、甲胎蛋白（AFP）、銅藍蛋白（Cp）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎病毒DNA（HBV DNA），評估CHB患者中NAFLD發生的危險因素。結果：CHB合并NAFLD組的體重指數（BMI）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、白細胞（WBC）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、載脂蛋白B（Apo-B）均高于單純CHB組，年齡、Cp、HBeAg陽性率均低于單純CHB組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組病毒載量和其他實驗室參數比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。logistic回歸分析顯示，年齡、HBeAg陽性、抗病毒治療、血小板（PLT）是CHB患者發生NAFLD的獨立影響因素（P<0.05）。結論：CHB患者的肝臟脂肪變性與代謝因素、肝功能損傷有關，尤其是脂質代謝異常，病毒因素可能對脂肪肝的發展起保護作用，所以有必要改善這些因素，以有效預防CHB患者的肝脂肪變性。

【關鍵詞】 慢性乙型肝炎 非酒精性脂肪肝 脂質代謝因素 病毒因素

[Abstract] Objective：To investigate the clinical characteristics and lipid metabolism of patients with chronic hepatitis B （CHB） complicated with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）， and to provide theoretical basis for the prevention and control of CHB patients with NAFLD. Method： A total of 56 patients with CHB alone （simple CHB group） and 57 patients with CHB complicated with NAFLD （CHB-NAFLD group） who were admitted to the infectious department of Fujian Provincial Hospital from December 2016 to December 2018 were selected. Human body measurements， blood glucose， blood lipid， liver function， AFP， Cp， hepatitis B e antigen （HBeAg）， hepatitis B virus DNA （HBV DNA） in the two groups were compared， risk factors for NAFLD in CHB patients were assessed. Result： BMI， GGT， WBC， TG， TC and Apo-B in the CHB-NAFLD group were all higher than those in the simpie CHB group， and the positive rates of age， Cp and HBeAg were all lower than those in the simple CHB group， with statistically significant differences （P<0.05）. Comparison of viral load and other laboratory parameters between the two groups showed no statistically significant differences （P>0.05）. logistic regression analysis showed that age， HBeAg positive， antiviral therapy and platelet （PLT） were independent factors influencing NAFLD in CHB patients （P<0.05）. Conclusion： Liver steatosis in CHB patients is related to metabolic factors， liver function damage and serology of hepatitis， especially abnormal lipid metabolism， HBV may play a protective effect on the development of fatty liver， it is necessary to improve these factors in order to effectively prevent hepatic steatosis in CHB patients.

[Key words] Chronic hepatitis B Non-alcoholic fatty liver disease Lipid metabolic factors Viral factors

First-authors address： Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.35.033

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的疾病，是全世界肝硬化和肝細胞癌（HCC）的主要病因，特別是在中國[1]。隨著肥胖、糖尿病（DM）和代謝綜合征的發生率不斷上升，非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成為全球最常見的慢性肝病，影響了約25%的世界人口[2]，并且發病率仍在增加。NAFLD和CHB常伴隨存在，在CHB患者中，NAFLD的患病率為6%～33%[3]。有研究發現CHB患者中NAFLD與嚴重纖維化獨立相關[4]，脂肪肝可以使HBV相關的HCC風險增加[5]，因此明確CHB患者中NAFLD的影響因素及兩者之間的相關性至關重要。然而HBV感染與肝臟脂肪變性之間的關聯仍有爭議，肝臟作為脂代謝重要器官，異常的脂代謝變化貫穿肝臟病變的始終，CHB的脂質代謝情況需要進一步的研究。本研究旨在探討CHB合并NAFLD患者的臨床特征、脂質代謝及病毒載量情況，明確影響CHB患者中與脂肪變性相關的因素及其與病毒因素的相互作用，為預防和控制CHB患者肝脂肪變性提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2018年12月在福建省立醫院感染科就診的56例單純CHB患者和57例CHB合并NAFLD患者。CHB定義為血清HBV表面抗原（HBsAg）陽性、肝轉氨酶升高>6個月，和/或HBV DNA超過10 000拷貝/mL。NAFLD的入組標準符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》2018版[6]。排除標準：服用可能引起脂肪變性的肝毒性藥物，急性病毒性肝炎（甲、丙、丁、戊型），HIV感染者，酒精性肝炎，自身免疫性疾病或其他已知疾病的代謝性肝病，急性感染性疾病，肝硬化，肝癌或其他腫瘤，營養不良、甲狀腺功能亢進、腎功能衰竭、免疫球蛋白疾病，孕婦及哺乳期婦女。本研究經福建省立醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 基線測量 記錄兩組患者的年齡、性別、是否已行抗病毒治療，在患者休息至少10 min后，測量收縮壓和舒張壓。測量所有患者的身高和體重并計算BMI=體重（kg）/身高的平方（m2）。

1.2.2 生化檢測 禁食過夜后，從每個個體收集空腹靜脈血樣（5.0 mL）。離心后收集血清并在-80 ℃下儲存用于后續實驗。使用自動生化分析儀測量血清生化標志物，包括丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、白蛋白（ALB）、膽汁酸（TBA）、膽堿酯酶（Che）、總膽紅素（TBIL）、結合膽紅素（DBIL）、葡萄糖（GLU）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、載脂蛋白A（Apo-A）、載脂蛋白B（Apo-B）、脂蛋白a（Lpa）、血小板（PLT）、白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）和甲胎蛋白（AFP）。血清銅藍蛋白（Cp）通過濁度免疫測定試劑盒（BN Ⅱ系統，德國西門子）進行測試，檢測下限為200 mg/L。

1.2.3 病毒學評估 用Lumiquick抗原抗體檢測試劑盒（Lumiquick診斷公司，美國）檢測HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb。采用實時熒光定量聚合酶鏈反應系統LightCycler 480 Ⅱ（瑞士羅氏）檢測HBV DNA。

1.3 統計學處理 所有統計測試均使用SPSS 25.0統計軟件進行。計量資料用（x±s）或M（P25，P75）表示，對異常分布數據進行對數轉換使數據正態化，正態分布的計量資料采用t檢驗，非正態分布的計量資料比較使用Mann-Whitney U檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。通過非條件logistic回歸分析CHB患者肝臟脂肪變性的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料和臨床特征比較 CHB合并NAFLD組的BMI、GGT、WBC均高于單純CHB組，年齡、Cp、HBeAg陽性率均低于單純CHB組，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組的性別、SBP、DBP、AST、ALT、TBIL、DBIL、AFP、ALP、TBA、Che、ALB、GLU、PLT、Hb、HBV DNA、抗病毒治療比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組的血清脂質情況比較 CHB合并NAFLD組的TC、TG和Apo-B水平均顯著高于單純CHB組，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組的HDL、LDL、Apo-A、Lpa水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 CHB患者肝臟脂肪變性的非條件logistic回歸分析 在CHB患者中以是否發生NAFLD為因變量，先用單因素Logistic回歸分析，以P<0.1為納入標準，篩選出自變量為年齡、BMI、GGT、WBC、TG、Apo-B、HBeAg陽性、抗病毒治療、PLT，將上述變量納入最后的Logistic回歸方程顯示，年齡、HBeAg陽性、抗病毒治療、PLT是CHB患者發生NAFLD的獨立影響因素（P<0.05），見表3。

3 討論

CHB常伴發肝臟脂肪變性，且多年來呈上升趨勢，兩者并存可能會促進發展為肝硬化甚至肝癌。盡管目前已提出乙型肝炎病毒X蛋白（HBX）通過LXRalpha誘導SREBP1、脂肪酸合成酶活化以及代謝途徑的改變[7]，但對于HBV感染與脂肪代謝紊亂之間的關聯仍不清楚，CHB和NAFLD之間的相互影響及肝炎發生、發展過程中脂代謝的變化情況需要更全面綜合的探討。

在本研究中CHB合并NAFLD組和單純CHB組比較，在年齡、Cp、BMI、GGT、WBC、HBeAg陽性率方面，組間差異均有統計學意義（P<0.05）：（1）合并NAFLD的CHB患者年齡更小，可能與目前人們的生活習慣與飲食習慣的變化有關，脂肪肝呈明顯的低齡化趨勢。年輕脂肪肝患者由于肝臟代償能力強，并沒有明顯的癥狀，肝功能也常無異常，更需引起足夠重視。（2）BMI作為代謝指標之一，其與NAFLD的相關性已經得到證實[8]，與本研究結果一致，脂肪變性CHB患者的BMI明顯高于非脂肪變性患者的BMI。（3）GGT是在肝臟的導管和小管細胞中發現的一種微粒體酶，在各種肝臟疾病中，GGT的水平都會升高。GGT水平可能是CHB患者纖維化晚期的指標。在CHB患者中也發現肝臟炎癥與GGT水平之間存在顯著關系[9]。在本研究中，相比單純CHB患者，合并NAFLD的CHB患者的GGT水平顯著升高。（4）Cp是一種血清鐵氧化酶，主要在肝臟中合成。文獻[10]研究顯示，CHB患者中Cp水平與疾病進展呈負相關，HBV表達也可以下調Cp的表達，機制可能為Cp是針對HBV表面蛋白的重要宿主因子。Cp涉及許多重要的生理功能，包括銅轉運、鐵代謝和抗脂質過氧化的抗氧化作用，后者與肝病，尤其是NAFLD密切相關。由于Cp缺失導致的血清抗氧化能力與NAFLD相關的損傷密切相關[11]。在本研究中，合并NAFLD的CHB患者血清Cp水平明顯低于單純CHB患者（P<0.05）。然而也有不一致的研究，Kang等[12]的研究中血清Cp水平與肝脂肪變性之間呈正相關，但同樣認為血清Cp在預測CHB患者的肝脂肪變性方面具有潛在的診斷價值。（5）本研究中，CHB患者發生肝脂肪變性組的WBC較單純CHB組更高（P<0.05），這可能因為炎癥在NAFLD的發生中起重要作用，肝脂肪變性是全身性炎癥的結果，因此WBC與NAFLD相關。Wang等[13]研究示，WBC計數可以用作NAFLD的獨立預測因子。WBC參與NAFLD發生的機制可能與胰島素抵抗及脂質過多致肝細胞受到侵襲，導致炎癥和肝纖維化有關。