小容量注射劑生產中的污染來源及污染控制

何通

（河南醫藥技師學院，河南 開封 475004）

一、小容量注射劑生產中的污染來源

小容量注射劑是各種藥品射劑質量風險較高的劑型，各種的污染和交叉污染是造成風險高的主要原因。我們在管理小容量注射劑的生產中應該把這些問題放在首位，畢竟藥物安全是很重要的。我們會根據這些污染源的不同采取不同的措施減少污染提高質量。小容量注射劑生產中的污染來源分別是內源性污染和外部性污染。

內源性污染主要包括因生產工藝不成熟操作不當造成的白點、白塊、結晶、纖維和因玻璃安瓶等包材本身造成的玻屑等非活性異物。解決內源性污染主要在于優化生產處方和工藝操作,則需要選擇合適的包材供應商選用與藥液相適應的包裝材料,同時充分保證設備的運行狀態,減少污染物的產生。

外源性污染主要是在藥品生產過程環境，人工操作，產品包裝產生的污染。其中包括微生物和內毒素等。

二、小容量注射劑生產中污染控制

小容量注射劑生產中主要是內源性污染和外源性污染。我們主要是以下四個方面來減少小容器注射生產過程中的污染，對微生物的控制、人工操作時產生的污染、對生產儀器的管理、生產環境的管控。

（一）控制微生物減少污染

在藥品生產的過程中，微生物會吸附生產藥品的設備上，或者處于生產環境中，進而與藥品產生接觸，例如產品的潔凈車間、灌裝線等。如若沒有對藥品的生產設備和相關區域進行及時的消毒，則很容易會產生二次污染，原本無菌的產品由于受到存儲條件問題或者材料密封性等問題，導致遭受微生物的污染。現在新技術對微生物進行控制的方式有以下幾種：（1）高溫滅菌法。通常分為干熱和濕熱滅菌兩類，現在對于大部分輸液容器常用的方法是濕熱滅菌。（2）化學滅菌法，利用化學試劑來控制微生物，一般用乙醇、異丙醇等試劑對小容注射劑的容器進行擦拭滅菌。（3）膜過濾法。一般使用孔徑不超過0.45um的過濾膜，消除產品當中存在的微生物，這種方式往往適用于大輸液的生產過程中，能夠起到降低微生物含量的作用。對于大輸液的生產來說，一般采用上述前三種方法相結合的方式，以此來達到滅菌的目的。在對微生物污染控制的過程中，大輸液產品出廠時應保障其中存在的細菌殘留全部消滅，使其徹底處于無菌狀態才能夠符合規定的標準。另外，還應做好微生物的預防工作，保持環境的干燥性，則能夠在很大程度上對微生物的繁殖進行有效的抑制。

（二）減少人為操作時的污染

大容量注射劑生產過程中也很可能產生人為污染，例如在工作中將已經滅菌或者尚未滅菌的產品相混淆，對生產設備和工藝進行不科學操作，沒有及時對生產設備進行消毒處理等，都將為微生物的侵入提供機會，最終導致產品的滅菌效果沒有達到標準要求，對患者的生命安全構成威脅。對于人為污染的控制可采取以下幾種措施：（1）加強培訓，確保人員在上崗之前具備充足的知識技能。（2）加強按規程操作的理念，采取獎懲措施對藥品生產現場進行有效監管。（3）專人專崗，防止不具備操作資格的人員上崗操作。（4）與藥品接觸的人員需要定期體檢，合格后才能上崗。（5）工作服規范穿戴，工人的工作服應該要定期消毒，尤其在無菌區工作還要進行滅菌處理。（6）手套佩戴要求，手套要密封性能好，工人在佩戴時，應該覆蓋工作服的袖口，要保證手套的清潔度，監控是否處于無菌狀態。

（三）對生產儀器控制減少污染

生產的儀器在生產過程會產生一定的污染物，這些污染物會進一步污染我們的藥品，所以我們要強對生產儀器的控制，我們要從源頭進行控制管理來減少小容量注射劑生產中的污染。主要應從以下四個方法進行管理：（1）定期對設備進行清潔和消毒，并確定清潔和消毒后的保存時限（2）設備的清潔和消毒方法應經過驗證，確定清潔消毒的效果達到一個合理范圍（3）對生產過程中維修后的設備要及時進行清潔消毒。（4）對于關鍵設備的生產，例如產品滅菌柜等，在使用之前應首先進行檢查，確保其處于驗證有效期內，才能夠進行使用。而且還有對物料污染的控制對物料中存在的微生物污染問題，主要采用加強監控的方式，對入廠物料進行取樣檢測微生物，合格后才能放行使用。取樣時要確保取樣環境與物料的使用環境相一致，取樣后的物料要及時封口，儲存環境要與物料要求相一致。

（四）對生產環境進行管控減少污染

對環境污染的控制對于環境污染的控制可以通過以下幾個方法進行控制：（1）正常運行的空氣凈化系統（HVAC）,主要控制參數有:嚴格控制潔凈區的溫濕度，過高或過低的溫濕度,直接會影響操作員人員的舒適度,可能導致他們釋放更多具有生物活性的微粒,包括汗水和呼吸出的微粒,應綜合考慮產品和人的舒適度確定適宜的溫濕度，無特殊情況時,根據USP建議一般溫度控制在15～25C,相對濕度在20%～50%;保持適當的壓差和壓差梯度,能夠確保不受到來自低潔凈級別環境的化學品或生物污染物的滲透。2010版CMP第四十八條明確要求,“潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10Pa。必要時,相同潔凈度級別的不同功能區域之間也應當保持適當的壓差梯度”;對壓差的日常監控,設置警報系統，禁止空氣倒流。（2）定期對車間內進行消毒（如臭氧消毒、甲醛熏蒸、汽化過氧化氫），并定期對環境中的微生物（浮游菌、沉降菌、表面微生物）進行取樣檢測。

結語

綜上所述，在大容量注射劑的生產過程中，不可避免會因內源和外源產生各種微生物和雜物。我們為保證藥品的安全，我們要運用現代管理辦法和現代技術對微生物的控制、人工操作時產生的污染、對生產儀器的管理、生產環境的管控。