高孕酮血癥發(fā)病機(jī)制進(jìn)展論述

田曉 孫振高

孕酮是黃體分泌的最主要的甾體激素，其生物合成需要多種羥化酶以及芳香化酶的作用。在黃體生成素(LH)的作用下，卵泡膜細(xì)胞內(nèi)膽固醇經(jīng)線粒體內(nèi)細(xì)胞色素P450側(cè)鏈裂解酶的催化，形成孕烯醇酮，并通過(guò)△4途徑實(shí)現(xiàn)孕酮的合成。高孕酮血癥為與自然排卵無(wú)關(guān)的反復(fù)性或持續(xù)性血清孕酮升高，表現(xiàn)為排卵障礙、第二性征未發(fā)育或發(fā)育欠佳、外生殖器發(fā)育不良，可伴有高血壓、低血鉀、失鹽。可通過(guò)影響下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamic-pituitary-ovarianaxis，HPO軸)，抑制垂體促性腺激素(Gn)的分泌，抑制排卵，也可通過(guò)影響精子獲能過(guò)程和頂體反應(yīng)阻礙受精。更有研究發(fā)現(xiàn)，超生理量的孕酮水平可引發(fā)妊娠期并發(fā)癥，影響女性的生殖能力。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)高孕酮血癥的發(fā)生與女性內(nèi)分泌軸被擾亂及關(guān)鍵酶的缺乏等方面有關(guān)。然而，高孕酮血癥的病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明，本文就目前的觀點(diǎn)予以綜述并展開(kāi)討論。

一、腫瘤相關(guān)性

1.芳香化酶抑制劑的使用：乳腺癌占育齡期女性腫瘤的三分之一，乳腺癌細(xì)胞通常以雌激素受體的表達(dá)為特征[1]，為不影響患者生育能力，臨床一般采用控制卵巢刺激(controlling ovarian stimulation,COS)和冷凍卵子的生育措施。來(lái)曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，在卵泡早期注射后能有效降低雌二醇的循環(huán)水平。Alviggi等[2]以3例乳腺癌患者為例，采用重組FSH(r-FSH)和來(lái)曲唑?qū)ζ溥M(jìn)行COS，發(fā)現(xiàn)黃體期孕酮水平異常高[平均(186.6±43.6)ng/ml]。一種解釋是來(lái)曲唑減少了黃體期的雌二醇生成，從而抑制了下丘腦-垂體軸上的雌激素負(fù)反饋。因此，LH水平可能高于正常值，約為4～10 U/L，刺激孕酮合成。另一種原因是，來(lái)曲唑可能會(huì)引起孕激素的上游積累。

2.黏液性卵巢腫瘤：按照世界衛(wèi)生組織的分類(lèi)體系對(duì)腫瘤進(jìn)行分類(lèi)，包括表面上皮間質(zhì)瘤、性束間質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移瘤[3]。表上皮間質(zhì)腫瘤又分為漿液性、黏液性、透明細(xì)胞性和子宮內(nèi)膜樣腫瘤亞群。為了確定黏液性卵巢腫瘤和血清激素水平之間是否存在潛在的聯(lián)系，將所有其他類(lèi)型的腫瘤，包括性索間質(zhì)腫瘤，分為一個(gè)單獨(dú)的(非黏液的)組與黏液組進(jìn)行比較。黏液性卵巢腫瘤是卵巢表面上皮間質(zhì)腫瘤的一種亞型，分泌孕激素。實(shí)驗(yàn)證實(shí)[4]，絕經(jīng)后卵巢黏液瘤患者血清孕酮水平明顯升高，高血清孕酮水平與卵巢黏液瘤有顯著且獨(dú)立的聯(lián)系，這表明血清孕酮水平作為一種區(qū)分卵巢黏液瘤與其他卵巢腫瘤的新型生物標(biāo)志物的潛力，孕酮的最佳診斷臨界值為1.3 nmol/L。

二、缺乏關(guān)鍵酶

在17a羥化酶和21-羥化酶作用下，孕酮轉(zhuǎn)化為性激素(雄激素和雌激素)、糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)和鹽皮質(zhì)激素(醛固酮)，此過(guò)程中需要3種關(guān)鍵酶，即17a羥化酶、21-羥化酶和11b-羥化酶，其中任意一種酶的缺乏，均會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)皮質(zhì)醇合成的減少。在正常生理?xiàng)l件下，下丘腦產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)，ACTH刺激腎上腺產(chǎn)生皮質(zhì)醇，而皮質(zhì)醇又可以反饋抑制CRH以及ACTH分泌。

1.先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenocortical hyperplasia,CAH)：又稱腎上腺生殖器綜合征或腎上腺性變態(tài)征，是一組常染色體隱形遺傳疾病，臨床上可出現(xiàn)不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能減退，伴有女孩男性表型，男孩性早熟，此外可伴有高血壓或低血鈉。其共同原因是合成皮質(zhì)醇的過(guò)程中某種酶的缺乏，導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌不足。當(dāng)皮質(zhì)醇減少時(shí)，這種反饋抑制減弱，致使下丘腦CRH和垂體ACTH代償性分泌增加，刺激腎上腺皮質(zhì)，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生，最終引起血清孕酮過(guò)多。

2.非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生(atypical congenital adrenocortical hyperplasia ,NCAH)：是有21-羥化酶缺乏所引起的多毛、雄激素過(guò)高和月經(jīng)過(guò)少。促腎上腺皮質(zhì)激素快速分泌后，17-羥孕酮水平升高，并且在編碼21-羥化酶的CYP21 A2中發(fā)現(xiàn)了3個(gè)雜合錯(cuò)義突變[5]。NCAH不孕婦女卵泡期孕酮水平持續(xù)升高，月經(jīng)周期受到干擾，腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生受到影響，卵泡發(fā)育受損，子宮內(nèi)膜變薄，不利于體外受精助孕[6]。

三、控制性促超排卵

1.控制性超促排卵：Jrvel等[7]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期，COH+ET(控制性促超排卵+鮮胚移植組)與NC(自然妊娠組)和FET組(凍胚移植組)相比，血清孕酮水平較高(P<0.001)。COH導(dǎo)致妊娠第11周的黃體活性升高，其由hCG激活。在自發(fā)性妊娠期間，黃體分泌足夠的黃體酮，為滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和胎盤(pán)的成熟提供一個(gè)生理環(huán)境。懷孕7～8周時(shí)，胎盤(pán)滋養(yǎng)層組織成熟到足以產(chǎn)生維持妊娠所需的黃體酮，黃體不再是關(guān)鍵。黃體酮促進(jìn)子宮內(nèi)膜蛻膜化，抑制平滑肌收縮，減少前列腺素的形成，抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)組織排斥反應(yīng)。由于孕早期孕酮的主要來(lái)源是黃體組織，孕酮可能被認(rèn)為是COH后黃體活動(dòng)的標(biāo)志。COH后妊娠早期的母體內(nèi)高孕酮水平被認(rèn)為是非生理的高，且COH+ET后圍產(chǎn)期不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.黃體不完全退化：前瞻性研究顯示，早期卵泡孕酮水平與排卵前孕酮升高的發(fā)生率增加有關(guān)，在過(guò)度刺激開(kāi)始前的早期卵泡期孕酮水平為0.65 ng/ml是區(qū)分有無(wú)排卵前孕酮升高周期的臨界值。基礎(chǔ)孕酮可能來(lái)自于前一個(gè)周期的黃體，該黃體經(jīng)歷了不完全的黃體溶解，并在隨后的周期中保留了在外源促性腺激素刺激下分泌的能力。在早期卵泡期，腎上腺是孕酮的主要來(lái)源，在體外受精周期中，由于卵巢過(guò)度刺激，卵泡晚期卵巢產(chǎn)生P增加，理論上可以假設(shè)在一個(gè)受控卵巢過(guò)度刺激周期中孕酮水平是腎上腺和卵巢產(chǎn)生的總和。因此，高水平的孕酮在hCG日更有可能使女性的基礎(chǔ)孕酮升高[8]。

3.外源性FSH刺激：子宮內(nèi)膜容受性取決于雌激素與孕激素的相互作用，而孕激素在充分暴露于雌激素后，會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生影響。在最終卵母細(xì)胞成熟的當(dāng)天，孕激素閾值為1.5 ng/ml以上，這將影響妊娠；為了實(shí)現(xiàn)多卵泡生長(zhǎng)，需要使用較高劑量的外源性FSH，多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，過(guò)早黃體酮升高可能是由增強(qiáng)的FSH刺激引起的[9]。FSH刺激3β-hydroxysteriod dehydrogenoase(3β-HSD)的表達(dá)和孕激素生物合成，孕激素增加孕烯醇酮的轉(zhuǎn)換[10]。根據(jù)這一理論，顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的孕酮和黃體酮必須進(jìn)入鞘細(xì)胞才能轉(zhuǎn)化為雄激素。如果卵巢刺激FSH水平持續(xù)升高，卵巢有效轉(zhuǎn)化為雌激素的能力下降，延緩卵泡膜細(xì)胞中黃體酮向雄激素的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致其積累和滲漏到體循環(huán)中。其他學(xué)者提出，卵巢刺激周期中黃體酮過(guò)早升高是由于缺乏hCG/LH活性而引起的[11]。

四、其他

1.黃體鎮(zhèn)痛：在臨床實(shí)踐中，孕婦對(duì)全身麻醉的要求低于非孕婦[12]。一般認(rèn)為，孕酮具有麻醉性質(zhì)，外源性孕酮可降低動(dòng)物麻醉的要求。妊娠期間血漿孕酮濃度升高，觸發(fā)阿片類(lèi)系統(tǒng)，從而降低對(duì)疼痛的敏感性。Vincent等[13]探討性類(lèi)固醇激素和疼痛體驗(yàn)之間的關(guān)系，結(jié)果證明生理上高黃體酮水平與疼痛感的減少有關(guān)，表現(xiàn)為額下回和扁桃體之間功能連接的減少。

2.惡心敏感度升高：孕激素是一種人類(lèi)免疫抑制劑，F(xiàn)leischman等[14]認(rèn)為，由于妊娠期和月經(jīng)周期黃體期的特征都是黃體酮水平升高，因此可能存在免疫抑制，所以在這段時(shí)間內(nèi)，可觀察到女性惡心敏感性的升高，以補(bǔ)償免疫效果。在懷孕的前三個(gè)月，孕酮水平顯著增加，可以延緩雌性大鼠胃排空，孕婦經(jīng)常胃腸功能紊亂，是因?yàn)樵型獙?duì)胃腸道有轉(zhuǎn)運(yùn)作用，雌激素的使用也抑制了胃排空活動(dòng)，這兩種激素共同作用，使胃平滑肌受到影響，胃排空速度減慢。

五、總結(jié)

綜上所述，高孕酮血癥的生理病理機(jī)制非常復(fù)雜，本文通過(guò)回顧性分析相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，目前對(duì)于其發(fā)病機(jī)制，國(guó)內(nèi)外研究側(cè)重于乳腺癌患者芳香化酶抑制劑的使用、酶缺乏導(dǎo)致的CAH、體外受精周期中控制性促超排卵方案的應(yīng)用等方面，對(duì)于與黃體鎮(zhèn)痛、惡心敏感度所表達(dá)的血孕酮水平升高有關(guān)的具體機(jī)制尚需要更大樣本研究來(lái)完善探明，這對(duì)本病的診治和女性生殖健康具有重大意義。