阿爾茨海默病磁共振彌散峰度成像的研究進展

齊 航， 席 芊

(同濟大學附屬東方醫院醫學影像科，上海 200120)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種神經退行性疾病，起病隱匿，其發病機制目前尚未明確。以往的磁共振診斷AD，主要觀察的是內側顳葉的萎縮程度。單純的依靠結構磁共振評價組織的萎縮程度很難發現早期認知功能障礙的變化，因為AD早期階段的病理及功能改變可能早于腦結構改變。擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是近年來發展的一項磁共振新技術，其可以描繪組織內水分子的非高斯擴散，因此能更真實地反映腦組織微觀結構變化。目前，DKI已在中樞系統疾病診斷中顯示出其獨特優勢。本文對DKI成像優勢及在AD及輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)中的應用進行綜述，以期為AD早期診斷提供新思路、新方法。

1 AD

1.1 AD定義

AD為中老年人群中最常見的中樞神經系統退行性疾病之一，臨床一般以進行性認知能力下降及記憶損害為主要癥狀[1]。目前，全球AD患者呈明顯增多趨勢，所占用的醫療花費也在急劇增長[2]。目前我國約有1000萬癡呆患者，并且很大一部分尚未明確診斷，保守估計每年醫療負擔約600億美元[3]，疾病伴隨的認知記憶能力衰退嚴重影響著老年人健康生活質量，帶來嚴重的社會衛生問題和經濟負擔。

1.2 AD發病機制

目前AD病因及發病機制尚不明確，但其中廣泛認同的原發性機制是β-淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白沉積學說，因大量細胞外淀粉樣蛋白沉積形成的淀粉樣老年斑塊[4]，而導致神經元纖維糾纏、變形，以及還有認為軸突Wallerian變性以及髓鞘的脫失而引起軸索和突觸的異常[5]，最終都將導致神經元、突觸的丟失，尤其是位于皮層的膽堿能神經元丟失表現的尤為顯著。

1.3 AD病理進展

AD的病理進展可概括為: 最早期病變主要發生在內側顳葉(內嗅皮層、海馬和后扣帶回皮層)，進一步發展便累及額、顳、頂葉的皮質區。隨著病情的發展，顳葉，額葉、頂部開始萎縮并伴有神經元的缺失，同時出現如，嗅覺異常、記憶能力下降，以及語言、思維異常等臨床癥狀[6]。但無論病理機制如何，都將導致腦內細微組織結構的改變及異常。

2 DKI

2.1 DKI發展

在常規MR顱腦檢查中，主要運用磁共振彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)，描述組織內水分子的擴散擴散情況，并提供相對有限的組織病理生理改變信息。近10年來，基于DWI的技術的彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技術，由于能夠從微觀角度評估組織結構的細微變化情況，并進一步應用于全身各系統的診斷研究中[7]。DTI技術主要有兩個參數，分別是反映整體水分子彌散水平及受阻情況的平均擴散系數(mean diffusivity, MD值)以及反映水分子各向異部分占整體彌散張量比例的各向異性分數(fractional anisotropy, FA)值，描述各向異性時最常用的便是FA值[8]。應用于腦組織時，DTI雖然能較直觀顯示患者腦內白質纖維異常，但是神經元組織位于復雜的腦內微觀環境中，在腦內水分子的主要擴散方式為非高斯分布，而DTI技術無法準確描述水分子的非高斯分布狀態。

作為DTI技術的延伸，DKI采用了非線性位移的數學表達式，來描繪生物組織結構中水分子的非高斯分布擴散，因此很好地克服了DTI的不足，從而可描述腦內神經纖維的復雜交叉走形[9]。

2.2 DKI參數

DKI的主要參數，除了包含傳統的DTI彌散參數，MD值、FA值，還有DKI特有的峰度參數。(1) 平均彌散峰度值(mean kurtosis, MK)值，是最具代表性的DKI參數，MK值的大小取決于組織結構的復雜性，組織結構越復雜，組織內水分子受限越明顯，越不符合高斯分布，MK值越大。MK值描繪神經纖維病變十分敏感，但忽略了擴散運動的方向性。(2) 軸向峰度(axial kurtosis, AK)值，主要反映沿著軸突方向的峰度信息。(3) 徑向峰度(radial kurtosis, RK)值，指所有垂直于軸突方向的擴散峰度平均值；與AK值豐富了DKI所提供的方向性信息，從而可以有利于全面觀察細微病理改變。(4) 峰度各向異性(kurtosis anisotropy, KA)值，指描述組織不均勻度的各向異性指數。KA值越大，組織結構越規則越緊密。上述擴散峰度參數值對評價大腦灰白質結構的變化比DTI參數更加敏感和更具特異性。

2.3 DKI優勢

在神經影像學檢查中，由于DKI較DTI技術能夠更真實地反映腦纖維走形等各向異性組織的結構信息，從而描繪更為精細的腦灰白質結構圖像，在處理水分子在白質內復雜的擴散分布時，能夠提供更為敏感、更為準確的圖像。因此，DKI研究AD更具有優越性。

3 DKI在認知功能障礙患者中的應用

3.1 DKI應用于認知功能障礙患者海馬區的研究

MRI檢查發現，認知功能障礙患者，尤其是AD患者大腦體積變化主要體現為全腦的萎縮和腦室擴大，局部腦結構的萎縮主要以海馬和杏仁核體積萎縮較為明顯。海馬區是邊緣系統的重要組成區域，在儲存空間記憶及短長程記憶有著非常重要的作用，認知功能障礙患者海馬區的受累最為明顯。早期AD患者大腦萎縮速度較正常老年人明顯加快，通過測量海馬及內嗅皮層體積使得AD的診斷準確度有所提高。早在20世紀90年代，研究[10]應用MRI通過測量海馬區體積來評估患者認知障礙嚴重程度。但是，由于磁共振圖像的分割計算易受主觀經驗的影響，缺乏一致性，并且溝回增寬、腦室擴大等老年腦表現在正常老年人中同樣存在，海馬及內嗅皮層的萎縮也并非AD的特異性改變，在如癲癇、精神分裂癥時也可見到類似改變；因此，單純依靠體積的變化容易造成假陽性診斷。在認知功能障礙早期階段，患者海馬區功能雖然已經發生改變，但是可能因為老年斑塊的沉積及不同程度的神經膠質增生代償[5]，掩蓋了海馬區的體積的萎縮程度，單純的依靠結構磁共振評判組織體積大小很難發現早期認知功能障礙所引起的變化。目前，利用DKI技術特征性參數MK值可反映組織的復雜程度，可以完整的評估患者腦組織細微結構，做出更為敏感的提示。有研究[11]發現，隨著年齡的增長，青少年前額葉結構復雜性增加；與此同時，此區域的MK值也逐漸增加。步入老年之后，可能因為出現軸突減少、腦白質纖維束受損的情況，MK值又逐漸減小；據此，MK值也能提示癡呆的嚴重程度[12]。而Gong等[13]利用DKI進行研究，發現雙側海馬、頂葉白質、右側額葉白質的MK值與簡易智力狀態檢查量表(MMSE)評分呈正相關。因此認為DKI參數結合神經心理量表更有助于認知功能障礙患者的早期診斷。王軍[14]，通過比較AD患者及MCI患者腦區DKI參數，發現兩者海馬灰質的MK值差異具有統計學意義，在顳葉、頂葉、后扣帶回白質及胼胝體壓部的MK、MD、FA值差異也具有統計學意義，這與國外研究結論相一致。

3.2 DKI應用于認知功能障礙患者全腦灰白質的研究

隨著DTI及fMRI技術的發展，對AD的研究也拓展到了認知功能障礙領域，如AD的早期階段。除了海馬區以外，腦白質損害同樣在認知障礙病程中起著非常重要的作用[15]。研究[16]發現，含磷脂高的髓鞘與更快的傳輸速度有關，而在AD患者中，其額葉、頂葉、顳葉的腦白質平均磁化傳遞率降低。放射冠是由內囊到大腦皮層間成放射狀的投射白質纖維束構成，其完整性與功能執行、認識缺損及信息處理效率有關。研究[17]應用DKI技術比較MCI與正常對照組各部位數值，發現放射冠MK值及RK值具有顯著差異，前額葉白質MK值、RK值也具有顯著差異。研究[18]表明，顳葉、海馬、頂葉的MK值也可用于AD患者于正常人的鑒別。這與國外研究得到的結果較為一致。研究[19]應用DKI技術，比較MCI與AD患者認知障礙程度與腦組織結構變化的相關性，得出MCI于AD患者的頂葉及枕葉灰白質區的MK值、AK值的改變與MMSE之間成正相關，說明通過DKI技術測量部分腦區MK或RK值，可以提示相關區域灰白質微結構改變，從而顯示AD進展及腦損害情況。金蓉等[20]以腦內最大的聯合纖維-胼胝體為研究對象，發現AD患者胼胝體受影響顯著，尤其胼胝體膝部的MK值與MMSE的相關性最高；另外發現情景記憶環路的重要組成部分扣帶束同樣較對照組顯著改變，說明整個情景記憶神經網絡均受到損害。而袁理想等[21]則發現，胼胝體壓部的MK值與MMSE評分相關性最高，原因可能是由于胼胝體膝部和壓部的病理改變機制不同，胼胝體壓部的改變并非原發性改變，而可能繼發于灰質神經元損害引起的Wallerian變性，而膝部的改變則可能是由于神經纖維髓鞘的損害所導致[22]。

3.3 DKI應用于糖尿病相關AD的研究

AD與糖尿病在分子生物學及生化特性等許多方面都有許多重疊。Vanhoutte等[5]通過研究糖尿鼠及AD小鼠模型中小鼠大腦中Aβ蛋白的分布，發現糖尿病鼠腦中Aβ含量增多，局部腦區分布較為集中，而Aβ蛋白在腦組織的異常沉積是目前被廣泛認可的AD發病機制之一。研究[23]發現，AD患者的胰島素生長因子水平出現顯著下降，說明AD患者負責胰島素分泌表達的信號調節機制受損，這與糖尿病患者致病原因殊途同歸，因此有學說將AD認為是除了1、2型糖尿病外的第3型糖尿病。

通過DTI及DKI技術發現，AD患者與糖尿病患者胼胝體、額葉及扣帶回區域具有共同的結構損害[24]。研究[25]同樣發現，糖尿病患者的放射冠及額顳葉白質的FA值明顯降低。研究[26]發現，糖尿病患者額葉白質AK明顯降低，這與AD患者普遍胼胝體、扣帶回、額葉區域的AK值降低。這說明AD患者于糖尿病患者的類似功能區所對應的腦區神經纖維變化相似，從影像學角度也證明了AD與糖尿病具有一定類似甚至相同的病理基礎。

3.4 DKI結合人工智能應用于AD的研究

近些年來，人工智能在醫療領域應用廣泛并且深受關注。國內外不少學者也將目光投向了機器深度學習(machine learning, ML)和影像相結合，用于診斷疾病的研究，目前有14種算法可通過機器深度學習，應用于AD的研究，包括AD的診斷、癡呆癥狀的評估、MCI患者轉換為AD的預測和AD相關基因的檢測[27]。研究[28]將DTI和DKI參數結合，利用基于機器深度學習技術，機器自動測量并自動評估比較學界普遍認可的23個感興趣區的DTI與DKI參數，結果表明，通過結合DTI和DKI參數的組合方法較單獨使用DTI或DKI的方法在AD自動檢測中效率更高。

4 目前DKI掃描的制約因素

目前，DKI掃描參數MK值在海馬區、雙側頂葉白質周圍的降低，已被國內外多位學者證實，DKI在顯示腦組織微結構變化方面十分有意義。但目前DKI在臨床應用的最大制約因素是掃描時間較長，應用3.0T MR成像采集覆蓋全腦，空間分辨率為3mm×3mm×3mm的DKI數據至少需要15min。單序列掃描時間較長，拖慢整體掃描效率是制約臨床大規模應用的最重要原因，而為減少掃描時間，有學者推薦臨床只取3個b值進行DKI采集(分別為0、1000、2500s/mm2)，這樣可以顯著減少掃描時間，但有學者認為如此掃描方式會犧牲圖像質量和精度。

5 展 望

盡管AD的神經影像學研究已經取得很大進步，但目前為止，尚無任何一種影像學檢查技術能獨立對AD進行確診，仍需從病理、生化及分子生物學等多學科對AD及其他認知障礙類疾病，如術后認知障礙[29]，作進一步研究，從而有更充分地證據來支持影像學結論。DKI作為近年來眾多磁共振成像新技術中的一種，能無創地反映出組織內微觀結構的變化，應用在中樞神經系統退行性疾病中能敏感地檢測出受累部位的微觀變化，通過結合行為學評分提高AD診斷的準確性。