葉酸輔助治療非酒精性脂肪性肝病患者療效及對血清Hcy水平的影響

王軍艷,陳建婷

(西安醫學院第二附屬醫院,陜西 西安 710038)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是臨床常見肝病之一，由除酒精外各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積過多所致，可導致乏力、消化不良、肝區隱痛等癥狀，隨病程發展，可導致肝纖維化，嚴重者可進展為終末期肝病。本病經對癥治療可有效緩解臨床癥狀，但仍有部分患者療效欠佳[1]。同型半胱氨酸(Hcy)是一種主要在肝臟合成和代謝的含硫氨基酸，肝臟是其重要調節器官。近年來有研究表明，Hcy在NAFLD發生發展中具有重要作用，調節Hcy水平可能有利于提高治療效果[2]。葉酸(FA)是臨床上常用的一種水溶性維生素，具有降低Hcy的作用[3]。本研究在對癥治療基礎上給予FA輔助治療NAFLD，探討其療效及對血清Hcy水平的影響，旨在為臨床治療提供參考，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年12月—2016年12月我院收治的NAFLD患者100例，均經臨床癥狀、病史、血常規、肝功能、CT或超聲等檢查符合文獻[4]中診斷標準。年齡>18歲，無精神病病史，治療前1個月內無免疫、糖皮質激素、抗感染、保肝、降脂等治療史，患者或其家屬簽署知情同意書；排除有嚴重肝硬化并發癥或血液系統嚴重疾病者，妊娠期、哺乳期女性或有惡性腫瘤者，有心、腦、肺等嚴重疾病者，拒絕或中途退出本次研究者。將患者隨機分為FA組和常規組，每組50例。FA組男28例，女22例；年齡28～69(45.66±11.02)歲；體質量指數(BMI)19.67～31.48(25.74±4.68)kg/m2；脂肪肝程度：輕度(肝脾CT比值>0.7～1.0)8例，中度(肝脾CT比值0.5～0.7)28例，重度(肝脾CT比值<0.5)12例；病程1～9(4.64±2.15)年。常規組男31例，女19例；年齡27～70(46.21±11.11)歲；BMI 19.59～31.69(25.81±4.72)kg/m2；脂肪肝程度：輕度9例，中度26例，重度13例；病程1～10(4.68±2.19)年。2組性別、年齡、脂肪肝程度、病程、BMI等比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究已經我院倫理委員會審批且通過。

1.2治療方法 常規組給予常規保肝、降脂、飲食結構調整、不良生活糾正等對癥治療，如勸導積極運動鍛煉、戒煙酒、合理飲食、食療養生、鍛煉標準以及疾病的預防措施等；并給予阿托伐他汀鈣(北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H19990258，規格：10 mg×7片)口服，10 mg/次，1次/d；硫普羅寧(國藥集團國瑞藥業有限公司，國藥準字H20073793，規格：0.1 g×12片)口服，200 mg/次，2次/d，持續3個月。FA組在此基礎上給予FA(常州制藥廠有限公司，國藥準字H32023302，規格：0.4 mg×100片)口服，0.8 mg/次，1次/d，持續3個月。

1.3觀察項目 ①所有患者分別于治療前及治療結束后抽取上臂靜脈血9 mL置入無菌試管中，取3 mL分離血清(3 000 r/min，10 min)后采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血漿Hcy、FA水平，試劑盒購自上海復申生物科技有限公司，取3 mL行常規肝功能檢測[門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)]，余3 mL行血脂檢測[三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]；行CT檢查并計算肝脾CT比值。統計所有患者治療效果及不良反應情況。②比較2組臨床療效。與治療前比較，肝功能、血脂指標改善程度>80%，癥狀和體征基本消失，脂肪肝特征消失為基本治愈；肝功能、血脂指標改善程度在50%～79%，癥狀和體征明顯緩解，脂肪肝下降2級但仍存在特征為顯效；肝功能、血脂指標改善程度在30%～49%，癥狀和體征緩解，脂肪肝下降1級為有效；上述指標無明顯變化或病情惡化為無效。治療顯效率=(基本治愈例數+顯效例數)/總例數×100%。③統計2組不良反應發生情況包括惡心、發熱、頭暈、腹部不適等。

1.4統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件處理數據，計數資料以例(%)表示，比較采用2檢驗;計量資料以均數±標準差表示,比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組治療前后血清Hcy、FA水平比較 治療前血清Hcy、FA水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后2組血清FA水平均明顯升高(P均<0.05),且FA組明顯高于常規組(P<0.05)；2組血清Hcy水平均明顯降低(P均<0.05),且FA組明顯低于常規組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血清Hcy、FA水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與常規組比較，P<0.05。

2.22組治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較 治療前2組TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后2組TG、TC、LDL-C水平均明顯降低(P均<0.05),且FA組明顯低于常規組(P均<0.05)；2組HDL-C水平均明顯升高(P均<0.05),且FA組明顯高于常規組(P<0.05)。見表2。

2.32組治療前后AST、ALT水平及肝脾CT比值比較 治療前2組AST、ALT水平及肝脾CT比值比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后2組AST、ALT水平均明顯降低(P均<0.05),且FA組明顯低于常規組(P均<0.05)；2組肝脾CT比值均明顯升高(P均<0.05),且FA組明顯高于常規組(P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與常規組比較，P<0.05。

表3 2組AST、ALT水平及肝脾CT比值比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與常規組比較，P<0.05。

2.42組療效比較 FA組治療顯效率明顯高于常規組(P<0.05)。見表4。

2.52組不良反應比較 2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

3 討 論

NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致肝實質細胞脂肪堆積為主要特征的病理綜合征，主要與營養過剩所致體質量增長過快和體質量過重及糖尿病、高血脂癥等代謝綜合征有關，隨病情進展可導致肝硬化，甚至肝癌的發生，嚴重影響患者的身體健康[5]。目前，NAFLD常用的治療方法為飲食、生活方式、保肝、降脂等對癥治療，可有效控制患者的病情。硫普羅寧是一種與青霉胺性質相似的含巰基藥物，其巰基具有與自由基結合、抑制TG蓄積等作用，有利于保護肝功能；阿托伐他汀則是臨床上常用的降脂藥物，可競爭膽固醇生物合成限速酶而降低機體血脂水平，有利于降低脂肪在肝臟內的沉積；但仍有部分患者未能有效改善肝實質細胞脂肪的貯積和變性，從而導致療效欠佳[6-8]。

表4 2組療效比較

注：①與常規組比較，P<0.05。

表5 2組不良反應比較

Hcy是一種甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產物，主要在肝臟合成和分解，具有直接或間接導致血管內皮細胞損傷、增強血小板功能、促進血栓和膽固醇形成等作用，也是多種代謝或功能性疾病重要、獨立的危險因子[9]。近年來有研究表明，Hcy可直接造成肝血管內皮細胞損傷，使肝內血液凝血和纖溶功能紊亂，從而導致肝功能損害[10-11]。也有研究顯示，Hcy可誘導內質網應激(ERS)激活固醇調控元件結合蛋白-1 c(SREBP-1 c)，可有效增強膽固醇合成酶系的相關蛋白基因表達，進而促進肝細胞脂質的合成和攝取，導致過多的脂肪在肝臟沉積，從而引起脂肪肝[12-13]。上述研究提示，Hcy與NAFLD的發生發展有關，改善患者體內Hcy水平可能有利于緩解肝實質細胞脂肪貯積的和變性。

FA是一種由蝶啶、對氨基苯甲酸及谷氨酸的殘基組成的水溶性B族維生素，可經二氫葉酸還原酶及維生素B12的作用形成四氫葉酸(THFA)，可作為甲基供體，并能參與體內核酸和氨基酸的合成，已逐漸被應用于高Hcy血癥治療中，可有效降低患者體內Hcy水平[14-15]。對此，本研究通過在患者對癥治療基礎上給予FA輔助治療，發現FA組治療后血清FA和HDL-C、肝脾CT比值及治療顯效率明顯高于常規組，FA組治療后血清Hcy和TG、TC、LDL-C、AST、ALT水平明顯低于常規組，表明該療法可有效改善患者血清Hcy、FA水平，有利于改善患者脂代謝和肝功能及提高患者療效。這可能是由于對癥治療雖可通過保肝、降脂等作用有效降低脂肪在肝臟組織中的堆積，并減少肝細胞的變性，但由于個體差異、藥物長期使用引起的依賴性等因素影響[16]，易影響患者的療效，加之肝臟是Hcy的重要調節器官，肝功能的下降易引起Hcy的代謝紊亂，使高水平的Hcy易損傷肝血管內皮細胞和促使肝細胞脂質的合成和攝取，進而引起肝細胞的脂質過氧化、脂肪變性[17]，使肝細胞進一步損傷，從而導致療效欠佳。而給予FA輔助治療，可能由于其可有效補充患者體內的FA，并在患者體內形成THFA，并可作為甲基供體，使Hcy再甲基化重新合成甲硫氨酸[18]，使機體血漿Hcy水平降低；同時，隨著機體內Hcy水平下降，可有效降低Hcy對肝臟的損害作用，尤其是有利于減少Hcy對肝血管內皮細胞的損傷作用，并可緩解Hcy對肝細胞脂質的合成和攝取的促進作用，不僅可有效改善Hcy在肝臟內的代謝平衡，還可進一步改善患者肝實質細胞脂肪的貯積和變性，從而有效改善患者脂代謝和肝功能，達到提高患者療效的作用。而本研究中，FA組和常規組不良反應發生率基本相同，表明該療法具有良好的安全性，這可能是由于FA是人體內存在的一種B族維生素，且研究遵從FA的用法用量，故無明顯不良反應。

綜上所述，FA輔助治療可有效降低NAFLD患者血清Hcy水平，有利于改善患者脂代謝和肝功能，提高治療效果，且具有良好的安全性。但本研究仍存在一定的局限性，如NAFLD的發病及Hcy在其發生發展中作用機制復雜，且此次實驗納入樣本量少，不能完全代表所有病例的實際情況，但FA輔助治療NAFLD可能是一個值得研究的熱點。