外周血NLR、PLR及血清CEA檢測在I-III期胃癌中的臨床診斷意義

曾 騫，周業(yè)江

胃癌是源于胃粘膜上皮的惡性腫瘤，早期癥狀隱匿且不典型，故多數(shù)胃癌患者被發(fā)現(xiàn)多處于臨床中晚期，臨床治愈率低[1]。早診斷、早治療對于提高胃癌術(shù)后的五年生存率具有較大治療意義，目前以胃鏡檢查行病理活檢為診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但此項檢查為有創(chuàng)操作，可至胃黏膜出血、穿孔、感染等并發(fā)癥，而消化道腫瘤標(biāo)志物的診斷價值亦有限，如癌胚抗原(CEA)、CA199等。在我國地域貧窮、偏僻、醫(yī)療技術(shù)不發(fā)達(dá)的農(nóng)村往往為胃癌的高發(fā)地區(qū)，因此尋找一個經(jīng)濟(jì)、簡單、非創(chuàng)傷性、高診斷的胃癌篩查標(biāo)志物在臨床工作中目前尤為重要。目前已知炎癥與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，腫瘤微環(huán)境中的由炎癥細(xì)胞分泌的相關(guān)炎癥因子及炎癥介質(zhì)可調(diào)節(jié)腫瘤的起源及侵襲、轉(zhuǎn)移[2-3]。現(xiàn)已有多篇國內(nèi)外文獻(xiàn)討論中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等的診斷效能，本文章旨在探索其在胃癌中的相關(guān)臨床診斷價值。

1資料與方法

1.1一般資料 將2013年1月至2018年1月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診且行胃癌根治術(shù)患者216例(男142例，女74例，年齡范圍27～87歲，中位年齡59歲)納入胃癌組，上述胃癌患者術(shù)前腹部增強(qiáng)CT、胃鏡活檢及術(shù)后病檢均證實胃惡性腫瘤；胃良性疾病組212例(男137例，女75例，年齡范圍17～93歲，中位年齡59歲)，其中胃潰瘍170例，胃息肉30例，慢性胃炎12例。排除標(biāo)準(zhǔn)：1、合并嚴(yán)重感染、免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病等；2、合并其他組織器官腫瘤；3、患者臨床資料(如年齡、血常規(guī)、消化道腫瘤標(biāo)志物等)不全者；4、胃癌組術(shù)前行放療或新輔助化療者。兩組別間性別、年齡等經(jīng)比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1病理資料 胃癌組均行標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)，術(shù)后患者基本臨床病理資料(腫瘤部位、分化程度、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度等)通過查詢醫(yī)院病理科或患者病歷信息得到，將胃癌患者術(shù)后病檢結(jié)果按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)/AJCC頒布的TNM分期系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)分期，其中I期32例，II期85例，III期99例，高分化31例，中分化65例，低分化120例。

1.2.2血樣收集 收集患者剛?cè)朐簳r血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)：中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)，及血清癌胚抗原(CEA)，通過Excel軟件得到中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0、Medcal 15及Graphpad prism 5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析及處理，計量資料若符合正態(tài)分布則采用t檢驗。兩組間樣本間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，P≤0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以Logistic回歸對NLR、PLR、CEA進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，同時運(yùn)用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分別對上述指標(biāo)診斷性能進(jìn)行系統(tǒng)性處理及分析。

2結(jié) 果

2.1兩組患者間NLR、PLR、CEA等檢測指標(biāo)比較 胃癌組術(shù)前血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計及計算所得NLR、PLR值水平顯著高于胃良性病變組(圖1)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對于消化道腫瘤標(biāo)志物，胃癌組CEA高于胃良性病變者，二者具有顯著差異(P<0.05)，而CA199中位值雖稍高于胃良性病變組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。通過對兩組人群的比較，胃癌組的NLR、PLR、CEA值高于胃良性病變組，余年齡、性別等經(jīng)比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，詳見表1。

表1 兩組患者基本臨床資料分析[中位數(shù)(四分位數(shù)間距)]

2.2全血NLR、PLR與術(shù)后病理特征相關(guān)性分析 根據(jù)表3顯示，通過對胃癌組216例患者外周血NLR、PLR與其術(shù)后腫瘤病理分析顯示，NLR、PLR與胃癌發(fā)生的不同部位及分化程度間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而與腫瘤的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移水平間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)此次研究結(jié)果顯示，隨著TNM分期的逐步升高，NLR及PLR值呈同步增高的趨勢。

2.3NLR、PLR、CEA檢測分別對胃癌的診斷分析(圖3) 運(yùn)用ROC曲線以胃良性疾病組為對照，分別對三項指標(biāo)診斷效能進(jìn)行分析。全血NLR、PLR及血清CEA曲線下面積(AUC)分別為0.597、0.677、0.642；約登指數(shù)對應(yīng)最大截斷值分別為4.98、180.48、4.77ng/ml；關(guān)于診斷的靈敏度比較PLR>CEA>NLR；診斷的特異度NLR>CEA>PLR，詳見表2。

2.4多項指標(biāo)聯(lián)合檢測對胃癌診斷效能分析(圖3) 在三項指標(biāo)分別聯(lián)合對胃癌組與胃良性病變組檢測的比較分析中，癌胚抗原(CEA)聯(lián)合NLR對胃癌的診斷特異度最高，為83.02%，NLR、CEA、PLR三項指標(biāo)聯(lián)合檢測的診斷敏感度最高，為75.93%，詳見表2。

類別AUC(95%可信區(qū)間)敏感度(%)特異度(%)NLR0.597(0.549-0.644)29.1791.98PLR0.677(0.630-0.721)50.9375.0CEA0.642(0.595-0.688)37.5088.21NLR+CEA0.695(0.649-0.738)52.7883.02PLR+CEA0.731(0.686-0.773)71.7662.74NLR+PLR+CEA0.732(0.687-0.773)75.9358.96

3討 論

非可控性炎癥與腫瘤的起源、發(fā)生及進(jìn)展密不可分。持續(xù)性的慢性炎癥可致機(jī)體大量炎癥細(xì)胞浸潤，其釋放的活性介質(zhì)或細(xì)胞因子通過引起基因組不穩(wěn)定或基因突變，最終造成正常組織細(xì)胞惡變[4-5]。腫瘤炎性微環(huán)境又為突變細(xì)胞的增殖、逃避免疫殺滅及進(jìn)一步增殖提供適宜的生存條件[6]。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等皆為反應(yīng)全身炎癥的常用監(jiān)測指標(biāo)。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率和血小板與淋巴細(xì)胞比率目前在臨床工作評估惡性腫瘤患者的預(yù)后具有一定參考價值[7]。中性粒細(xì)胞經(jīng)特殊腫瘤信號分子獲得促腫瘤生長細(xì)胞表型(“N2”型腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞)[8-9]，從而促進(jìn)機(jī)體的腫瘤組織發(fā)展與轉(zhuǎn)移，人體抗腫瘤免疫反應(yīng)需淋巴細(xì)胞參與達(dá)到抑制腫瘤的作用[10]，大量研究已表明胃癌患者預(yù)后或化療后效果的評估與術(shù)前外周血NLR比率高低有關(guān)[11-14]。韓文秀等[15]以2.4比值為NLR的分界值，研究高NLR值與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示NLR為胃癌預(yù)后的獨立預(yù)測因子。腫瘤組織中增殖的血小板與其相互黏連過程中可產(chǎn)生生長因子作用于自然殺傷細(xì)胞，降低抗腫瘤效力，同時可促進(jìn)新生血管生成及侵犯血管基底膜，有利于腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移[16]。

表3 胃癌組NLR、PLR與臨床病理特征關(guān)系[中位數(shù)(四分位數(shù)間距)]

本次研究發(fā)現(xiàn)胃癌組中NLR、PLR均高于胃良性病變組，其說明胃惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與炎性細(xì)胞的促進(jìn)作用密切相關(guān)，這與賈靜等[17]研究結(jié)果一致。同時通過比較分析胃癌患者腫瘤浸潤不同深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度的NLR、PLR值變化，發(fā)現(xiàn)其隨著腫瘤分期的進(jìn)展其比值不斷升高。蔡軍等[18]通過實驗結(jié)果證實胃癌患者高NLR比值與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤臨床分期密切相關(guān)，而與性別、年齡等無相關(guān)性，與本次研究結(jié)果基本類似。腫瘤組織可刺激機(jī)體血小板的增殖或增加血小板活性，機(jī)體內(nèi)數(shù)量增加或活性提高的血小板在形成的腫瘤微環(huán)境中協(xié)助其免疫逃逸及進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長或轉(zhuǎn)移。張明輝等[19]的研究表明PLR比值越高的胃癌患者，其腫瘤浸潤深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度高、TNM分期亦較晚。

外周血NLR、PLR在臨床工作中檢測容易且價格低廉，若被用以惡性腫瘤的診斷易被大量推廣。目前，Hong-XinPeng等[20]的研究表明NLR或PLR聯(lián)合CEA檢測在結(jié)直腸癌具有較高的臨床診斷價值，而在本次研究探討中，胃癌組NLR、PLR均高于胃良性疾病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，同時基于受試者工作特征曲線分析，其ROC曲線下面積(AUC)分別為0.597、0.677，對胃癌的診斷有一定意義，其診斷臨界點分別為4.98、180.48，特異度分別為91.98%、75.0%，同時敏感度分別為29.17%、50.93%，故NLR對于診斷胃癌具有較高的特異度。癌胚抗原作為臨床常用的檢測指標(biāo)，目前被廣泛用于臨床篩查消化道惡性腫瘤或判斷其預(yù)后，與CEA的聯(lián)合檢測可以提高診斷胃癌的特異度及敏感度，通過與胃良性病變組比較，CEA聯(lián)合NLR及PLR檢測胃癌，ROC曲線下面積最大，為0.732，敏感度為最高(75.93%)；同時CEA+NLR、CEA+PLR對胃癌的診斷敏感度分別為52.78%、71.76%，這與國內(nèi)大多數(shù)文獻(xiàn)研究一致。然而針對NLR及PLR對胃癌的診斷效力，有文獻(xiàn)報道PLR對于診斷胃癌的敏感度較高[21]，考慮可能本次研究主要側(cè)重于對胃癌患者與胃良性疾病間的分析，并未將正常人群納入比較；同時實驗主要針對I-III期胃癌，并未選取伴有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，另外中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞對腫瘤組織具有“促進(jìn)或抑制”的雙向作用，兩組比值易受其作用影響，不易把控數(shù)值。

綜上所述，外周血NLR、PLR或CEA聯(lián)合檢測對于鑒別胃癌及胃良性疾病間具有較好的診斷價值或參考意義；上述指標(biāo)的聯(lián)合檢測可能將適用于大規(guī)模普通人群的胃癌篩查，但仍需大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。