腫瘤免疫檢查點抑制劑的心臟不良反應及管理策略①

孔勝男 余智操 張 瓊 博 倫 張紅梅

(空軍軍醫大學西京醫院腫瘤科，西安710032)

腫瘤免疫治療是近年腫瘤治療領域的熱點，2013年被《科學》雜志評為年度科學突破之首，是繼手術、放化療、靶向治療后的重要治療手段[1]，尤其免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)的應用，如細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4)單抗——伊匹單抗(Ipilimumab)[2]，程序性死亡受體1(Programmed cell death 1，PD-1)單抗——納武利尤單抗(Nivolumab)[3,4]、派姆單抗(Pembrolizu-mab)[5]，程序性死亡受體配體1(Pro-grammed cell death 1 ligand 1，PD-L1)單抗——阿特珠單抗(Atezolizumb)[6]、Bavencio(Avelumab)[7]、Imfinzi(durvalumab)[8]等等，在多項臨床研究中顯示出卓越的療效，FDA已批準多個ICIs用于多種腫瘤臨床治療，包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部癌、尿路上皮癌等等。最具里程碑意義的是2017年5月美國FDA批準派姆單抗(Pembrolizumab)治療具有高度微衛星不穩定性(Microsatellite instability-high，MSI-H)或錯配修復缺陷(Mismatch repair deficient，dMMR)的實體瘤患者。依照腫瘤生物標志物進行“異病同治”，這是腫瘤精準免疫治療劃時代的進步。

ICIs通過調控T細胞免疫檢查點，激活效應T細胞活性或清除抑制性T細胞，以發揮抗腫瘤作用，延長患者生存期。ICIs亦不可避免地引發免疫相關毒性反應(immune-related adverse events，irAEs)，包括自身免疫性皮膚改變(皮疹、白癜風等)，自身免疫性肺炎、腸炎等等。ICIs引發心臟不良反應較為少見，但表現形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病、心室功能損害等，致死率高，值得臨床重點關注。本文就ICIs相關心臟不良反應及臨床管理策略進行綜述。

1 ICIs相關不良反應及其機制

目前臨床應用的ICIs主要為CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1單抗。CTLA-4是早期表達于T細胞的跨膜受體，主要表達于抑制性T細胞(Treg)[9]。阻斷CTLA-4可清除Treg細胞，提高腫瘤微環境免疫活性。……