高滲鹽水聯合特布他林霧化吸入治療毛細支氣管炎的臨床研究

何美娟 ，陳強 ，李莉 ，李嵐

(1.江西省兒童醫院呼吸科，南昌 330006；2.深圳市兒童醫院呼吸二科，深圳 518038)

毛細支氣管炎主要由呼吸道合胞病毒（RSV）感染造成，是一種特殊類型的肺炎，在臨床上發病率較高，部分患兒起病急、病情重，＜6個月齡和高危嬰兒有較高的病死率[1]。Han R-F等研究發現，毛細支氣管炎患兒反復喘息發生率高達68%，日后哮喘發生率高達30%[2]，因而加強對該病的防治具有重要臨床意義。

現研究已證明高滲鹽水能增加正常的受試者、囊性纖維病人和鼻竇疾病患者粘液纖毛清除率，其作用機制可能為：⑴高滲鹽水打斷粘液凝膠的離子鍵，減少交聯程度從而減少粘液的粘性及彈性；⑵可從黏膜下層吸收水分，逆轉黏膜下層和外膜的水腫，改善細支氣管內稠黏液的清除[3，4]。多個研究表明高滲鹽水霧化可降低毛細支氣管炎患兒臨床嚴重度評分，縮短住院時間[5-7]。

本研究旨在應用3%高滲鹽水聯合支氣管擴張劑治療毛細支氣管炎患兒，觀察其臨床癥狀、肺功能的改善、住院時間及血清白介素-6、彈性蛋白酶水平變化，評估高滲鹽水的療效，同時探討其可能的作用機制，為治療毛細支氣管炎尋求一種安全、有效、經濟的治療方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年4月-2018年4月江西省兒童醫院呼吸科收治的中度毛細支氣管炎住院患兒60例（年齡＜2歲），采用隨機抽簽法分為治療組和對照組，治療組男14例，女16例，年齡在2個月-2 歲，平均年齡為（6.95±0.26）個月；對照組男17例，女性13例，年齡在3個月-2歲，平均年齡為（7.02±0.27）個月。另選取我院30例健康體檢嬰幼兒作為健康對照組，男性16例，女性14例，年齡在1個月-2歲，平均年齡為（7.48±0.27）個月。3組患兒的性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。

納入標準和排除標準參考2006年美國兒科學會臨床實用指南[8]，納入標準：⑴年齡24個月；⑵有近期病毒誘發性下呼吸道感染史，表現為肺部聽診聞及喘鳴音或濕暖音；⑶人院時呼吸困難評分4分；⑷近期無明顯發熱病史；⑸實驗室檢查白細胞水平、C反應蛋白基本正常；⑹X線胸片未見明顯實變影。排除標準：⑴免疫缺陷病；⑵存在肺囊腫、支氣管肺發育不良等先天性心肺疾病等；⑶嚴重呼吸困難病例 (呼吸頻率80次/min或血氧飽和度88%或喘息明顯需機械輔助通氣)；⑷在人院前12h內應用過高滲鹽水吸入治療；⑸既往發生過喘息或經醫生診斷為哮喘；⑹異物或其他原因引起的喘息。

中度毛細支氣管炎患兒的選取參照呼吸困難評分表（見表1），呼吸困難評分5-9分為中度毛細支氣管炎組。

1.2 研究方法 治療組采用霧化吸入3%高滲鹽水2ml+硫酸特布他林霧化液2.5mg，對照組采用霧化吸入生理鹽水2ml+硫酸特布他林霧化液2.5mg，每8h 1次，直至出院。此外，兩組患兒均接受常規治療，如抗感染、化痰、吸痰，必要時予給氧、補液等。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床癥狀改善情況及住院時間 觀察2組患兒喘息、咳嗽等臨床癥狀、肺部體征改善情況，記錄臨床癥狀消失時間及住院時間。

表1 呼吸困難評分表

1.3.2 臨床嚴重性評分 治療前后嚴格按照Wang等[9]的臨床嚴重程度評分系統對每一位入組患兒進行臨床嚴重程度（CS）評分，采用0-3分制進行評分， 即⑴呼吸：0分：＜30次/min，1分：31-45次/min，2 分：46-60 次/min，3 分：＞60 次/min；⑵喘息：0分：無，1分：呼吸終末或聽診器可聞及，2分：整個呼吸相或不用聽診器可聞及，3分：呼吸全程不用聽診器可聞及；⑶三凹征：0分：無，1分：僅見于肋間，2分：鎖骨上可見，3分：伴嚴重鼻翼扇動；⑷一般情況：0分：正常，3分：厭食、煩躁、嗜睡。CS評分為各項總和，其中0-4分為輕度，5～8分為中度，9-12分為重度。

1.3.3 氣道阻力 采用德國耶格肺功能檢測儀，通過阻斷法，測定治療組、對照組治療前后氣道阻力值，連續測定6次取平均值。

1.3.4 IL-6、NE水平檢測 患兒分別在急性期 （入院時）及恢復期 （臨床癥狀消失后3d）采靜脈血2ml，健康體檢嬰幼兒采血2ml，分離上清，并分裝保存，貯存于-20℃冰箱中，采用化學發光法（德國西門子，化學發光免疫分析儀，型號：IMMULITE1000）檢測IL-6，采用雙抗體夾心酶聯免疫法（ELISA）(芬蘭酶標儀，型號MK-3)檢測 NE水平。

1.4 注意事項 由于毛細支氣管炎患兒痰多、粘稠，霧化時應備好吸痰器，專人守護，注意觀察患兒呼吸、面色及痰液情況，霧化過程中加強與家屬的溝通，加強家屬的依從性。

1.4 統計學方法 數據處理采用SPSS 19.0統計學軟件，計量資料用（）表示，兩組間比較用 t檢驗，多組間比較用方差分析，組間兩兩比較采用Dunnett-t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒臨床癥狀消失時間及住院時間比較治療組患兒喘息、咳嗽、肺部啰音消失時間短于對照組（P＜0.05），住院時間短于對照組（P＜0.05）。 結果見表2。

表2 2組患兒臨床癥狀消失時間及住院時間比較（，d）

表2 2組患兒臨床癥狀消失時間及住院時間比較（，d）

組別 例數 喘息 咳嗽 肺部啰音 住院時間臨床癥狀消失時間治療組對照組30 30 t P 4.18±1.26 4.95±1.42 2.222 0.038 3.97±1.48 5.17±1.79 2.830 0.035 4.28±1.55 5.26±1.65 2.371 0.036 4.92±1.69 5.79±1.85 1.902 0.043

2.2 2組患兒治療前后CS評分比較 2組患兒治療后CS評分與治療前比較有降低（P＜0.05），治療組治療1d、2d、3d后患兒CS評分低于對照組（P＜0.05）。結果見表3。

表3 2組患兒治療前后在CS評分上的比較（，分）

表3 2組患兒治療前后在CS評分上的比較（，分）

注：* 入院時比較，P＜0.05。

組別 例數治療組對照組30 30 4.35 4.6 0.031 0.028 t P入院時 治療1d 治療2d 8.55±1.43 8.39±1.29 0.455 0.196 7.12±1.16*7.71±1.32*1.839 0.041 4.12±1.22*4.95±1.29*2.560 0.037治療3d F P 1.82±0.95*2.56±1.06*2.847 0.035

2.3 2組患兒治療前后氣道阻力指標比較 2組患兒治療后氣道阻力與治療前比較有降低（P＜0.05），治療組治療后低于對照組（P＜0.05）。結果見表4。

表4 2組患兒治療前后氣道阻力指標比較（，kPa/(L·s)）

表4 2組患兒治療前后氣道阻力指標比較（，kPa/(L·s)）

組別 例數治療組對照組30 30 t P 5.185 2.710 0.032 0.040 t P治療前 治療后1.26±0.55 1.29±0.57 0.207 0.126 0.68±0.27 0.98±0.26 4.384 0.033

2.4 3組IL-6、NE水平比較 治療組和對照組急性期 IL-6、NE 水平高于恢復期（P＜0.05），治療組恢復期 IL-6、NE 水平低于對照組（P＜0.05），治療組恢復期IL-6、NE水平與健康對照組比較，差異無顯著性（P＞0.05）。 結果見表 5。

3 討論

毛細支氣管炎是嬰幼兒常見的疾病，由于嬰幼兒氣道尚處于發育階段，發病時會導致細支氣管炎出現黏膜腫脹、炎癥細胞浸潤、分泌物增多等表現，出現喘息、咳嗽等癥狀，如果不及時治療會導致呼吸衰竭，嚴重影響著患兒生命安全。目前毛細支氣管炎尚無特效藥無治療，一般采用維持水電解質平衡、吸痰、吸氧等綜合治療，積極有效地促進痰液排出對治療毛細支氣管炎的治療有著重要意義[10]。

表5 3組在IL-6和NE水平上的比較（）

表5 3組在IL-6和NE水平上的比較（）

注：*IL-6： ①②比較，t=6.445，P=0.035， ③④比較，t=5.045，P=0.037；①③比較，t=1.250，P＞0.05；②④⑤比較，F=1.42，P＞0.05；NE：①②比較，t=12.774，P=0.025，③④比較，t=11.171，P=0.029；①③比較，t=1.364，P＞0.05；②④⑤比較，F=1.04，P＞0.05。

組別 例數治療組IL-6（pg/ml）30對照組30健康對照組30急性期①恢復期②急性期③恢復期④-⑤40.23±10.37 3.05±0.72 41.32±10.94 3.26±0.77 2.97±0.68 NE（pg/L）212.34±82.17 20.31±5.22 215.27±82.55 22.25±7.26 19.35±3.92

Gupta HV等[11]比較3%高滲鹽水和0.9%生理鹽水與霧化0.9%生理鹽水聯合沙丁胺醇治療毛細支氣管炎的療效，得出結論，3%高滲鹽水霧化吸入是治療非哮喘、中度毛細支氣管炎的有效和安全的方法。Kanjanapradap T等[12]研究發現在急性病毒性喘息的5歲以下兒童中，霧化高滲鹽水/沙丁胺醇顯著縮短住院時間、氧療時間，且哮喘臨床嚴重程度評分改善較生理鹽水/沙丁胺醇快。另有研究指出，高滲鹽水可抑制多形核白細胞活化以及促炎癥因子釋放、減輕脂質過氧化物產生，從而促進肺損傷修復[13，14]。而特布他林是一種選擇性β2受體激動劑，能夠有效舒張支氣管平滑肌，有效緩解患兒喘息癥狀[15]。秦慶員等[16]研究發現布地奈德、特布他林霧化治療毛細支氣管炎可盡快緩解喘憋癥狀.縮短病程及住院時間。本研究結果顯示，與霧化吸入生理鹽水患兒相比，霧化吸入高滲鹽水治療患兒喘息、咳嗽、肺部啰音消失時間、住院時間縮短（P＜0.05），治療 1d、2d、3d 后患兒 CS 評分降低更明顯（P＜0.05），且霧化吸入高滲鹽水組治療后氣道阻力低于霧化吸入生理鹽水組（P＜0.05），這提示霧化吸入高滲鹽水治療毛細支氣管炎能夠有效改善患兒喘息、咳嗽等臨床癥狀，促進氣道和肺功能的修復，縮短住院時間。

研究發現，IL-6在促進炎癥細胞黏附、浸潤中起著重要作用，會導致氣道高反應性的發生[17]。NE是中性粒細胞溶酶中的一種中性蛋白酶，能夠誘導明顯的炎癥反應，造成支氣管擴張，損害氣道和肺組織[18]。本研究結果顯示，治療組和對照組急性期 IL-6、NE 水平高于恢復期（P＜0.05），治療組恢復期 IL-6、NE 水平低于對照組（P＜0.05），治療組恢復期IL-6、NE水平與健康對照組比較，差異無顯著性（P＞0.05）。 提示 IL-6、NE 參與了毛細支氣管炎的發生、發展，且隨著病情恢復，兩項指標均明顯降低，但治療組與對照組無明顯差異，提示高滲鹽水霧化在降低IL-6、NE水平方面與生理鹽水霧化相比并無明顯優勢。

目前尚未研制出安全有效的疫苗可以預防呼吸道合胞病毒感染，用單克隆抗體免疫預防是目前降低發病率和重癥呼吸道合胞病毒高危兒相關的唯一方法。而對于毛細支氣管炎患兒，尋找安全且經濟的治療方法仍是我們的重要目標。本研究雖證實霧化吸入高滲鹽水可有效緩解患兒的臨床癥狀、改善肺功能，縮短住院時間，但未分組予單獨高滲鹽水霧化治療以進一步證實其有效性和安全性，且高滲鹽水霧化最佳濃度和頻次尚不得而知。另住院患兒應在嚴密監測下，試用3%高滲鹽水霧化吸入[19]。本研究樣本量較小，對于IL-6、NE水平的研究可能需要更大的樣本量來支持。