呋塞米不同給藥方式對急性心衰合并腎功能異常的影響＊

王榮勝，盧院華，陳志，楊春麗，何招輝，賀慧為

(江西省人民醫院重癥醫學科，南昌 330006)

靜脈應用利尿劑治療急性失代償性心衰合并容量過負荷的患者已成為臨床共識。最近的指南推薦對于所有合并有液體過負荷癥狀或體征的急性心衰患者靜脈應用袢利尿劑來改善癥狀[1，2]。但目前對于袢利尿劑的給藥方式和劑量仍存在一定的爭議。DOSE研究顯示無論是持續靜脈泵入還是間斷靜脈注射、大劑量利尿劑抑或小劑量利尿劑對患者癥狀的改善以及腎功能的變化均無顯著差別，但大劑量利尿劑組患者急性腎損傷（AKI）的發生率更高[3]。理論上，持續靜脈泵入利尿劑可持續保持利尿效果，更有效地改善患者癥狀，避免間斷靜脈注射造成血壓突然下降等血流動力學的影響，但持續泵入利尿劑可造成神經內分泌的持續激活和電解質失衡。目前對于袢利尿劑持續靜脈泵入與間斷靜脈注射進行比較的研究仍不多，對急性失代償心衰患者如何更好的應用利尿劑仍存有較多疑問[4]。因此，本研究針對于對呋塞米有反應的急性失代償心衰合并腎功能異常的患者，比較持續靜脈微量泵入和間斷靜脈注射兩種不同給藥方式對患者心功能、腎功能及預后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究設計及分組 本研究為前瞻性隨機對照研究，2016年4月1日-2017年10月31日在江西省人民醫院重癥醫學科住院的急性失代償性心力衰竭合并腎功能異常的患者，入組患者必須符合如下納入標準：⑴心力衰竭患者含有以下癥狀之一：呼吸困難，端坐呼吸，全身水腫及活動耐力下降；⑵胸部X線或超聲有容量負荷過負荷（肺淤血/肺水腫）的表現；⑶B型利鈉肽前體 （NT-proBNP）顯著升高；⑷患者存在輕至中度腎功能異常，肌酐水平在115μmol/L到353.6μmol/L。如患者符合以下任一條排除標準則不納入，排除標準包括：⑴年齡＜18歲；⑵妊娠期；⑶平素應用利尿劑治療的劑量≥80mg/d呋塞米等效劑量；⑷終末期腎病需要腎臟替代治療；⑸收縮壓＜80mmHg或平均動脈壓（MAP）＜65mmHg；⑹預計住院時間不超過48h；⑺拒絕積極治療或簽署簡化治療的患者。最終納入的患者在12h內進入本研究。本研究方案經江西省人民醫院倫理委員會批準，所有入組患者或其家屬均簽署知情同意書。入選人群均在ICU接受符合醫療常規的治療，采用電腦生成的方案1：1隨機分配，將患者隨機均分為持續靜脈泵入呋塞米組（泵入組）和間斷靜脈注射呋塞米組（靜注組）。

1.2 方法 靜注組給予呋塞米1d2次靜脈注射，泵入組給予呋塞米持續靜脈微量泵入。呋塞米劑量的調整根據患者尿量變化進行調整，尿量大于1000ml/d認為對呋塞米反應較好，低于1000ml/d認為反應較差，呋塞米起始劑量均為80mg/d，如尿量小于1000ml，則第2d呋塞米劑量加倍到160mg/d，第2d反應好的患者繼續當前劑量，反應較差者呋塞米劑量加到320mg/d（最大不超過480mg/d）。

1.3 監測指標 所有入組患者均深靜脈穿刺置管，留置導尿接精密計尿器，統計T0(入組時)、T1(3d)、T2(5d)各時間段血壓、心率、24h尿量，抽靜脈血查血鉀、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、pro-BNP 等，根據MDRD方程估計腎小球濾過率 （eGFR(ml/(min·1.73m2))=175×(Scr/88.4)-1.154×年齡-0.203），如為女性，計算值再乘以0.742[5]。記錄兩組患者平均呋塞米使用劑量，統計ICU住院時間、總住院時間及統計28d病死率。

1.4 統計學分析 采用Windows版SPSS 23.0統計軟件包進行數據處理，連續性變量如果符合正太分布采用均數±標準差（）表示，并采用 t檢驗（根據需求分別采用獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗），采用 KS-檢驗（Kolmogorov-Smirnov test）檢測是否符合正太分布。非正態分布采用中位數和四分位數表示，進行Wilcoxon秩和檢驗，兩組患者率的比較采用χ2檢驗。所有結果均以雙側P＜0.05認為有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者的一般情況 研究期間一共62例患者滿足入組標準，并隨機分配入組，泵入組和靜注組各31例，表1詳細提供了兩組患者入組時的一般情況，均無統計學差異。

2.2 兩組患者肌酐、尿素氮、eGFR等的比較 與靜注組相比，泵入組患者的肌酐第3d、5d明顯升高，eGFR明顯更低。兩組患者第3d、第5d的NT-proBNP、血鈉、血鉀均無統計學差異（詳見表2、表3）。

2.3 兩組患者治療前后肌酐、尿素氮、eGFR的比較 與入組時（T0）比較，泵入組患者入組后第3d、第5d肌酐明顯升高，eGFR明顯下降。（詳見表4）。

2.4 兩組患者治療前后NT-proBNP、24h尿量、平均動脈壓、心率的比較 與入組時（T0）比較，泵入組和靜注組NT-proBNP、心率均顯著下降，泵入組平均動脈壓無顯著變化，而靜注組平均動脈壓顯著降低。 治療第 3d（T1）和第 5d（T2）兩組患者 24h 尿量均無顯著差別（詳見表5）。

2.5 兩組患者血管活性藥物應用、CRRT應用及預后的比較 與靜注組相比，泵入組患者血管活性藥物的應用比例更高，ICU住院時間更長，但兩組患者在CRRT的應用以及ICU病死率方面均無顯著差異（詳見表6）。

表1 入組時兩組患者的基本情況

表2 兩組患者尿量及生化等檢查結果對比（T1/第3d）

表3 兩組患者尿量及生化等檢查結果對比（T2/第5d）

表4 兩組患者肌酐、尿素氮、eGFR的比較（）

表4 兩組患者肌酐、尿素氮、eGFR的比較（）

注：與 T0比較，aP＜0.001，bP＜0.001，與 T1比較，cP＜0.001。

組別 時間點 尿素氮（mmol/L）eGFR（ml/min/1.73m2）29.6±7.2 21.9±6.5a 21.3±6.2bc 30.9±7.7 30.9±7.6 30.6±8.3泵入組靜注組T0 T1 T2 T0 T1 T2肌酐（μmol/L）180±24 238±39a 243±40bc 176±25 176±27 179±33 11.86±2.32 12.05±1.92 12.26±2.17 10.84±2.18 11.09±1.91 11.05±1.99

表5 兩組患者NT-proBNP、24h尿量、平均動脈壓、心率的比較（）

表5 兩組患者NT-proBNP、24h尿量、平均動脈壓、心率的比較（）

注：與 T0比較，aP＜0.01，bP＜0.01，dP=0.015，與 T1比較，cP＜0.01。

組別 時間點 平均動脈壓（mmHg）心率（次/min）114±12 107±10a 109±8b 112±10 106±10a 104±9b泵入組靜注組T0 T1 T2 T0 T1 T2 NT-proBNP（pg/ml）8305±2621 6559±2175a 5807±1937bc 8281±2497 7202±2106a 6526±1904bc 24h尿量（ml）—2244±438 2240±410—2034±356 2046±364 109±12 108±9 107±10 111±14 107±8d 106±10b

表6 患者的預后情況

3 討論

急性心力衰竭是一種危及生命的內科急診，它可以是初次發作，也可以是慢性心力衰竭由于某些誘因而急性發作，往往需要緊急的評估和治療，并且通常需要住院治療。臨床常表現為肺水腫、心源性休克、左心衰竭、右心衰竭或全心衰竭，具有較高的患病率和病死率。對于充血性心衰患者，靜脈用呋塞米可在利尿效果出現前導致右心充盈壓快速下降和改善患者癥狀，呋塞米誘導的靜脈血管擴張可以降低右房壓和肺毛細血管楔壓[6]。2016年歐洲心臟病學會（ESC）推薦對于有容量過負荷癥狀或體征的急性心衰患者靜脈應用袢利尿劑來改善癥狀[1]，但目前對利尿劑的最佳用藥劑量、給藥途徑以及靜脈用藥方法的證據支持較少[7，8]。因此，我們設計了一個比較持續靜脈泵入呋塞米和間斷靜脈注射呋塞米對患者心功能、腎功能及預后影響的前瞻性隨機對照研究來更好地幫助臨床醫師選擇最佳的用藥方法。

理論上持續微量泵入呋塞米更有優勢。呋塞米是臨床上最為常見的袢利尿劑，其作用時間短，峰值效應約1-2h，給藥后6h效果基本消失[7]，因此理論上間斷靜脈注射給藥會導致呋塞米血藥濃度不恒定，從而引起更大的血流動力學波動，而持續微量泵入給藥則可使呋塞米的血藥濃度相對穩定，利尿效應相對恒定，可避免大的血容量波動造成的不良血流動力學影響。

實際上，不同的研究比較持續微量泵入利尿劑和間斷靜脈注射利尿劑的優劣結論不甚相同。Thomson MR等[9]的研究顯示持續微量泵入呋塞米較間斷靜脈注射的利尿效果更好，對血肌酐的影響更小，住院時間更短。Allen LA等[10]則發現兩種給藥方式對患者肌酐、尿量、住院時間的影響無顯著差別。Felker GM等人的DOSE研究[3]同樣也顯示持續泵入呋塞米與間斷靜脈注射呋塞米對患者癥狀的改善以及對腎功能的影響均無明顯差別。而Ragab D等的研究[11]則顯示持續泵入給藥雖然能更多地減少胸腔液體量、減少患者體重，但對患者癥狀的改善并不優于間斷靜脈注射給藥，并且可能導致更多的腎毒性。Palazzuoli A等[12]同樣發現持續泵入給藥雖然可以更大程度地降低BNP水平（BNP可以作為早期診斷心衰的指標之一[13，14]），但同時肌酐升高更多，eGFR下降更多。本研究的結果同樣顯示，對于急性失代償性心衰合并腎功能異常的患者，無論是持續微量泵入呋塞米抑或間斷靜脈注射呋塞米均可顯著降低NT-proBNP的水平，但與間斷靜脈注射給藥相比，持續微量泵入呋塞米的患者尿量更多，但血肌酐水平明顯升高，eGFR明顯下降，提示持續泵入給藥雖有利于增加尿量，但可能加重腎功能損傷，甚至增加血管活性藥的應用和延長ICU住院時間。持續泵入呋塞米加重腎損傷的原因可能為更多的利尿使得血管內容量減少更多，從而使得腎臟灌注下降，導致腎損傷加重，此外，呋塞米可通過減少腎血流導致腎內血流重新分布、腎臟的有效濾過分數減少而直接加重腎損傷[15，16]。

我們的研究也存在一定的局限性。首先，我們的研究是一個單中心的隨機對照研究，并非多中心的研究，研究的結果不能隨意推廣至其他單位。其次，我們的研究沒有對研究者及管床醫護人員等進行設盲，因此不能完全去除研究者主觀因素的影響，可能會產生一定的偏倚。再者，我們的研究樣本量仍偏小，對患者預后的判斷，如ICU病死率，統計效力可能不夠；此外，有研究顯示聯合利尿劑、地塞米松、濃氯化鈉或大劑量速尿聯合高滲鹽水能改善心衰患者的心功能[17，18]，但本研究并未統計濃氯化鈉在兩組患者用量的差異，可能造成兩組治療結果的偏倚。