替羅非班在急性冠狀動脈綜合征介入治療中的療效與安全評價

楊麗君

（山西忻州市人民醫院，山西 忻州 034000）

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是當前心血管疾病研究的一大熱點，主要包括急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、心臟性猝死等。此病主要是因為粥樣硬化斑塊不穩定、潰破、出血、血栓形成、心肌血氧供應迅速減少而引發的一系列急性臨床綜合征。預防血栓形成是避免引起ACS的關鍵一環。由于血小板在血栓形成過程中發揮著極為關鍵的作用，因此，重點要抑制和拮抗血小板的黏附與聚集反應。阿司匹林聯合氯吡格雷加肝素是當前ACS常規治療的一部分。作為非肽類血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受體阻斷藥，替羅非班能有效抑制血小板聚集的最終共同通路起到抗血小板的作用，效果更徹底、更完全。國際上已開展了很多大規模的臨床試驗證實替羅非班能有效減少ACS的心血管不良事件（MACE），并被公認為當前最強的抗血小板聚集藥物。本次研究旨在探討國產替羅非班在ACS介入治療中的效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：從2015年1月至2017年11月本院收治的ACS患者中隨機選取80例作為研究對象。將他們隨機分組，對照組與觀察組各40例。觀察組中男17例，女23例；年齡57～82歲，平均為（67.5±10.2）歲。對照組男19例，女21例；年齡58～80歲；平均為（68.3±10.4）歲。對比組間資料在年齡、性別、病情方面無差異（P＞0.05），無統計學意義。

1.2 納入與排除標準：①納入標準：a.不穩定型心絞痛或24 h內發作的ST段抬高急性心肌梗死；或者72 h內發作的非ST段抬高急性心肌梗死；b.入院后72 h內首次行PCI治療，并置入至少1個支架；c.年齡在18～85歲左右。②排除標準：a.有抗凝禁忌，肝功能異常、伴有血小板減少病史或其他嚴重疾病、活動性出血；b.入院前72 h用過溶栓藥；c.PCI手術禁忌；d.妊娠或哺乳期女性[1]。

1.3 方法：兩組患者入院后在行PCI治療前，常規應用阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg。觀察組行PCI術前10～30 min內給予靜脈注射替羅非班（商品名為欣維寧，由武漢遠大制藥有限公司生產），劑量為10.0 μg/kg，之后劑量改為0.1 μg/（kg·min），持續靜脈滴注24 h。通常術中普通肝素的劑量為100 IU/kg，可讓凝血活酶時間（ACT）維持大約250 s。對照組使用安慰劑與肝素。術后兩組均停用肝素，當ACT在180 s以內時將鞘管拔除，并繼續應用阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg，1次/天。

1.4 觀察指標：觀察住院期間的出血事件，包括穿刺部位血腫、嘔血、咳血、自發性肉眼可見的血尿、顱內出血、心臟填塞等，根據TIMI標準分級評估出血嚴重程度。血小板減少標準為：與用藥前相比，血小板計數在50%以下或＜90×109/L。行PCI術后90 d內患者出現復合終點事件主要是指新的心肌梗死、任何原因引起的死亡，標準如下：①新的胸痛時間持續半小時以上；②伴有新的和持續的（＞24 h）ST-T改變或（與）新的Q波（＞2個導聯，＞0.03 s）；③血清CK正常上限的2倍，伴有CK-MB上升（＞5%總CK），再發心絞痛，胸痛約為3～5 min，伴有ST-T缺血性改變（一般為ST段升高或壓低＞0.1 mV，T波倒置）。

1.5 統計學方法：本次通過SPSS18.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用（x-±s）表示，組間對比用t檢驗；計數資料用χ2檢驗。若P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 對比出血發生率：兩組均未出現大出血，僅為輕微出血，包括穿刺部位血腫、牙齦出血、血尿、大便潛血陽性。其中，觀察組5例，對照組7例。對比出血發生率，觀察組為12.5%，對照組為17.5%（P＞0.05），差異無統計學意義。

2.2 對比90 d內主要終點指標：90 d內觀察組終點事件包括死亡、再發心絞痛、新的心肌梗死。其中，觀察組有1例死亡，2例再發心絞痛，復合終點事件發生率為7.5%。對照組有2例死亡，2例再發心絞痛，1例新的心肌梗死，復合終點事件發生率為12.5%，可見組間差異不顯著（P＞0.05），無統計學意義，但觀察組有下降趨勢。用藥期間，兩組均未發現1例出現血小板減少情況。

3 討 論

ACS是指冠狀動脈內不穩定的動脈粥樣斑塊發生破裂或糜爛而形成血栓，進而誘發的心臟急性缺血綜合征。經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是臨床上治療此病的主要手段[2]。但在PCI手術過程中球囊擴張會增加對血管壁的壓力，容易造成粥樣硬化斑塊破裂或中膜、內膜受損。上述因素均會導致強烈的血小板活化，有利于血小板黏附、聚集，最終形成血栓[3]。對ACS患者行PCI術時應重視抗血小板治療，這是防范圍術期及術后遠期血栓事件的有效措施。據臨床研究證實，傳統抗血小板藥物如阿司匹林、氯吡格雷雖然對心血管事件有一定的預防效果，但是仍有個別患者在術后容易出現心力衰竭或心源性死亡等惡性事件[3]。上述藥物只能通過一條路徑抑制血小板聚集，因此，抗血小板效果有限。替羅非班是當前一種新型的抗血小板藥物，效果明顯。目前，替羅非班屬于我國唯一的可逆性非肽類血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其作用機制是對纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的結合產生阻礙作用，進而阻斷血小板的交聯，抑制血小板聚集的最后通路，達到抑制血小板聚集的目的，從而起到抗血栓的作用。同時，該藥對活化血小板分泌釋放5-羥色胺有一定的抑制作用，可改善微循環痙攣，減少無復流情況的發生[4]。國外很多大規模臨床試驗顯示，行PCI的ACS患者使用GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑后獲益[3]。研究顯示，冠狀動脈支架術應用早期，支架亞急性血栓發生率較高，在20%以上[4]。盡管使用阿司匹林與氯吡格雷可明顯減少支架亞急性血栓的發生風險，但是由于ACS患者機體通常為高凝狀態，促血小板活化因素明顯增多，因此，支架亞急性血栓的發生風險仍很大。而替羅非班具有強效的抗血小板聚集作用，能夠縮小血栓，抑制或延遲血栓形成。在ACS介入治療時加用替羅非班能夠更徹底地抑制血小板聚集，預防血栓的出現，進而降低心臟缺血終點事件的發生率。本次研究顯示在ACS介入治療基礎上使用替羅非班后90 d內不良心臟事件發生率呈下降趨勢，這與國外文獻資料觀點一致。此藥的不良反應主要是出血與血小板減少并發癥。本次研究中兩組患者均無大出血與血小板減少事件發生，而輕微出血發生率組間無明顯差異（P＞0.05），無統計學意義。在用藥過程中必須嚴密監測患者，觀察是否出現潛在出血。一旦出血立即給予對癥治療，并考慮是否需停用替羅非班。通常來講，若患者的腎功能與基礎狀態下的血小板計數無異常，只需暫停替羅非班4～8 h即可，血小板功能會逐漸恢復正常。若為逆轉性出血，不僅要輸血小板，還應盡快補充含纖維蛋白原的血漿[5]。如果輸血有不利影響時必須嚴格控制輸血的相關適應證，具體來講就是出血引起貧血或血流動力學異常。當血流動力學比較穩定，紅細胞壓積超過25%時可暫時無需輸血。

本次研究顯示，國產替羅非班在ACS治療中安全性好，抗血小板效果顯著，值得在臨床推廣應用。此藥的臨床使用細節以及使用范圍、聯合用藥等問題有待于今后更多的臨床試驗來驗證。相信隨著對ACS病理機制的更深入認識，我們會找到更加高效、安全的治療方法。