阿莫西林四聯療法致重癥多形紅斑藥疹1例

孫文芳，王慧英，張曉蘭，劉憲軍（首都醫科大學附屬北京潞河醫院藥學部，北京 101149）

1 臨床資料

患者，女性，63 歲，因確診“幽門螺桿菌感染”首次服用阿莫西林膠囊（1 mg·d-1，昆明貝克諾頓制藥有限公司，批號181118）、克拉霉素分散片、復方鋁酸鉍顆粒、蘭索拉唑膠囊，門診阿莫西林皮試陰性。服藥3 d 后全身多處皮膚潮紅，瘙癢顯著，并伴有高熱?；颊哂?018 年5 月25 日入院，自述高血壓病史20 年，既往無藥物、食物過敏史。入院查體：T 39.0 ℃，P 105次·min-1，BP 125/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。?？茩z查：全身多處皮膚潮紅、腫脹，面部、眼瞼較為明顯，其中軀干及上肢可見大量對稱分布的紅斑、小丘疹，少量水皰破裂，皮損生成，范圍約占全身70%面積。皮溫高，觸痛明顯，視物模糊，吞咽困難?；颊呔癫患?。實驗室檢查：外周白細胞計數15.0×109·L-1，中性粒細胞計數92.31%，C-反應蛋白166.28 mg·L-1，GGT 218 U·L-1。經皮膚科專家會診評估，診斷為“重癥多形紅斑藥疹”，立即停用所有可疑藥物，并靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉（120 mg，qd）、人免疫球蛋白（20 g，qd），爐甘石洗劑外用于四肢及軀干部，夫西地酸乳膏外用于面部，雙氯芬酸鈉滴眼液滴眼。時刻監護患者的生命體征、肝腎功能以及對患者的皮疹進行妥善的護理，嚴格防控繼發感染，積極防治激素的副作用。5月28日患者體溫恢復正常，面部、胸腹潮紅腫脹明顯消退，水皰開始吸收結痂，停用人免疫球蛋白，調整甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量（80 mg，qd）。5月31日，患者皮疹情況持續改善，且無新疹出現，實驗室檢查示：外周白細胞計數為11.0×109·L-1，C-反應蛋白降至12.85 mg·L-1，減量甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd）。患者于2018年6月5日出院，出院帶藥醋酸潑尼松片（10 mg，tid）口服。一周后，皮膚科復查，皮疹全部消失，各項生命體征正常。

2 討論

2.1 關聯性評價

對本案例中阿莫西林等藥物引起重癥藥疹的相關性進行評價：1）本例患者服用阿莫西林等藥物3 d后出現面部腫脹，全身瘙癢、皮膚潮紅并伴有水皰，視物模糊，吞咽困難，并且體溫較高。血常規提示，外周白細胞計數15.0×109·L-1，C-反應蛋白166.28 mg·L-1，用藥與不良反應的發生存在合理的時間先后的關系。2）皮疹是阿莫西林說明書已知的藥品不良反應，是引起重癥藥疹常見的致敏藥物之一，已有很多相關案例報道。3）停用阿莫西林等藥物，并積極給予甲潑尼龍琥珀酸鈉和人免疫球蛋白的治療后，皮疹的癥狀消失，不良反應癥狀好轉。4）患者在服用阿莫西林藥物的同時服用了其他藥物，如克拉霉素分散片，蘭索拉唑膠囊，復方鋁酸鉍顆粒。口服克拉霉素吸收好、不良反應發生較少，少有案例報道克拉霉素會引起嚴重的藥疹[1]。復方鋁酸鉍顆粒說明書中沒有會引起皮疹相關的不良反應。蘭索拉唑是常用于胃部疾病的質子泵抑制劑，其引起藥疹的不良反應報道也較少。但是不能排除其他藥物會加重藥疹的嚴重程度。目前，根據該患者的臨床癥狀及發生時間，可以確定其不良反應是由阿莫西林或者是阿莫西林聯合其他藥物所引起。根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中藥品與不良反應相關性的評定標準，關聯性評價結果為“很可能”。采用評價和確定藥物和ADR 相關性及緊密程度的Naranjo 評分[2]，該病例評分為6 分，同樣表明兩者很可能相關。綜上所述，考慮案例出現的重癥藥疹為阿莫西林等藥物所致。

2.2 阿莫西林引起重癥藥疹發生的機制

幽門螺桿菌是引起慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等消化道疾病的重要原因。阿莫西林是臨床上根除幽門螺桿菌常用的抗生素。該藥物對胃酸穩定，口服吸收良好，體內組織分布良好，其副作用以消化道反應和皮疹較為常見，副作用發生率約為5% ～ 6%，其中皮疹占2%[3]?；颊咴诜冒⒛髁謺r常規做皮試，因為皮試是針對于速發型不良反應預防手段。該患者于門診進行阿莫西林皮試，結果顯示為陰性，但只能說明該不良反應不是速發型的。根據Gell 和Coombs 對不良反應的分型，Ⅰ型反應即刻發作，由IgE、肥大細胞和或嗜堿性粒細胞介導[4]。Ⅳ型反應由T細胞介導，通常是在暴露于致病藥物后至少48 ～ 72 h延遲發作，有時是數日至數周，呈多種不同形式，程度因人而異，重可危及生命[5]。該患者在服藥3 d后全身出現紅疹，瘙癢，腫脹，體溫39.0 ℃，符合Ⅳ型不良反應的特征。常見的Ⅳ型不良反應包括斑丘疹，急性泛發性發疹性膿皰病，藥物熱，Steven-Johnson綜合征（SJS），中毒性表皮壞死溶解癥等。根據該患者的臨床表現和檢驗結果可診斷為SJS綜合征。

重癥多形紅斑藥疹又稱為 Steven-Johnson 綜合征，為臨床常見的重型藥疹，是一種嚴重的藥品不良反應，發病率低，死亡率較高。其特征包括發熱及導致表皮壞死和脫落的皮膚黏膜疾病，可累及多個器官，目前無特效的治療方案。通常在用藥3 d后出現，常見誘發藥物很多，最常見的是抗生素（42.1%），如青霉素；其次是神經精神類藥物（21.8%）[6]。阿莫西林等藥物或其代謝產物與機體內源性蛋白質通過共價結合形成“完全抗原肽復合物”，此復合物被視為外來物質提呈給抗原提呈細胞，處理、加工后形成可供T 細胞識別的復合物而激活人體免疫系統。在藥疹發展的不同階段，其效應細胞并不是單一的，伴隨著免疫反應有多種細胞參與其中。藥物-組織復合物可誘發角質形成細胞（KC）上的細胞毒性分子Fas 配體（FasL）過度表達，同時細胞毒性T 細胞、自然殺傷（NK）細胞、膜聯蛋白A1等通過不同方式使KC凋亡[7]。早期，細胞質中Fas 的死亡區域通過構象改變結合FasL，Fas-FasL引發Fas相關死亡區域蛋白結合Fas 死亡區域和活化半胱天冬酶8（caspase-8），從而觸發級聯反應使細胞內DNA 降解，導致角質形成細胞的凋亡，從而引起SJS[8]。細胞毒性T 細胞CD8+、CD4+及NK 細胞參與重癥藥疹的發生和發展。激活的CD8+細胞毒性細胞可通過產生穿孔素、顆粒酶B及顆粒溶素等導致SJS患者廣泛的組織損傷，同時也可產生各種細胞因子、趨化因子受體等引起全身炎癥反應。而在皮損的患者中，CD4+T 細胞浸潤表皮并且表達穿孔素和顆粒酶B，提示有潛在的細胞毒性。NK 細胞釋放的陽離子細胞溶解蛋白在SJS 患者的皰液中高濃度表達，從而引起一系列的臨床癥狀。膜聯蛋白A1 是一種存在于SJS 發生后自然康復的患者外周血單核細胞上清液中的物質，其通過“膜聯蛋白A1受體”可觸發KC 凋亡[9]。在重癥多形紅斑型藥疹發生后期，炎癥因子TNF-α、INF-γ等表達增高，進一步上調KC表面表達的FasL，通過Fas-FasL途徑放大角質形成細胞自身的凋亡從而形成惡性循環[10]。

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2.3 重癥藥疹的臨床治療措施

SJS 的治療首先應立即停用相關的可疑藥物，并迅速開始對癥支持治療和藥物治療。重癥藥疹表皮細胞壞死的病理表現主要是角質形成細胞的凋亡。早期診斷可避免延誤病情，很多文獻中報道在SJS早期，大劑量使用糖皮質激素可以控制病情，促進皮損愈合，縮短病程及降低病死率[11]。糖皮質激素作用于免疫系統，可抑制T 細胞活化，減少腫瘤壞死因子α、干擾素γ等炎癥介質的釋放而抑制Fas介導的角質細胞凋亡。早期、足量、足療程給予甲潑尼龍可使重癥藥疹得到明顯的控制[12]。人免疫球蛋白是經人血漿分離純化得到的，以lgG組分為主，有少量白蛋白、lgM、lgA，可有效調節機體免疫功能、降低免疫紊亂，緩解病情。靜脈注射人免疫球蛋白能抑制表皮細胞凋亡和降低FasL、Fas表達，增加抑制性T細胞，使自身合成的lgM、lgG減少，進一步抑制病情發展[13]。該患者在被診斷為SJS后，靜脈用大劑量激素以及人免疫球蛋白，外用夫西地酸乳膏和爐甘石洗劑進行治療，并積極補液，預防感染，監控肝腎功能。皮疹的嚴重情況持續改善。隨后根據病情停用人免疫球蛋白，逐漸減少激素用量，患者病情得到逐步改善，生命體征慢慢恢復，最后皮疹消失。

2.4 臨床建議

阿莫西林在抗幽門螺桿菌感染中的應用比較普遍，對于使用阿莫西林的患者，藥師在發藥時應明確患者是否做皮試，且皮試結果陰性，是否有過敏史。患者服藥后，一旦出現皮膚潮紅，瘙癢等其他不適，應立即就醫，以免造成更嚴重的后果。重癥藥疹發病時病情危重，死亡率較高，臨床表現多樣，臨床醫生早期診斷、早期治療對于降低發病率和病死率是至關重要的。對于藥疹的預防，臨床醫生一定要做到合理用藥，除了關注患者本身的過敏史，也要關注其家族的過敏史，減少可疑藥物的使用。若患者過敏，應告知患者過敏的藥物成分，標注在病歷中醒目位置，并告知患者在就醫時應主動向醫生說明藥物過敏史，以便于醫生避開致過敏的藥物，選擇最佳治療方案。