氯吡格雷和瑞格列奈相互作用致低血糖1例

駱海坤，王麗華，郝利亞（邢臺市第三醫院藥劑科，河北 邢臺 054000）

1 臨床資料

患者，男性，56 歲，主因左下肢無力伴左側口角及左手麻木感3 d入院，既往糖尿病病史8年，平素口服瑞格列奈片（2 mg，tid）控制血糖，否認藥品不良反應史，否認藥物、食物過敏史。入院診斷：1）腦梗死；2）2型糖尿病。入院后給予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片抗血小板，阿托伐他汀鈣片穩定斑塊，注射用長春西汀、注射用血栓通改善循環、活血化瘀等治療，繼續口服瑞格列奈片（諾和龍，丹麥諾和諾德公司，規格：2.0 mg，批號：06705933AB，2.0 mg，tid）降糖。監測血糖水平示控制欠佳，空腹血糖維持在7.0 ～ 8.0 mmol·L-1，餐后血糖波動在11.2 ～ 15.9 mmol·L-1。入院第5 日夜間，患者出現頭暈、心悸伴出汗，未通知醫護人員，自行服用食物后好轉。詢問患者，訴飲食規律并遵醫囑服藥，臨床藥師分析患者使用藥物，考慮不除外氯吡格雷和瑞格列奈相互作用致低血糖，建議密切監測患者病情，如再次出現類似癥狀，急查血糖。入院第6 日夜間，患者再次出現心悸不適、出汗等癥狀，血糖示：3.7 mmol·L-1，明顯低于平素水平，考慮患者低血糖反應。醫師給予5%葡萄糖注射液靜脈滴注，臨床藥師建議停用瑞格列奈，調整為那格列奈口服降糖，醫師采納并繼續監測血糖，患者未再發生不良反應。

2 討論

2.1 關聯性評價

本例患者入院前僅服用瑞格列奈片，入院后增加阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、注射用長春西汀及注射用血栓通治療。治療第5天夜間出現低血糖癥狀，治療第6天夜間再次發生低血糖反應。該患者服用的瑞格列奈片與低血糖的發生有合理的時間關聯性，低血糖為該藥已知的不良反應，停藥后不良反應消失，且患者飲食服藥規律，血糖相對穩定， 不考慮疾病變化引起低血糖。但患者既往服用瑞格列奈未發現低血糖，考慮此次不良反應的發生與聯合用藥有關。根據國家ADR 中心的關聯性評價標準，判定為很可能。

2.2 瑞格列奈與低血糖反應

格列奈類降糖藥通過促進胰島素的分泌，同時模擬生理胰島素分泌，有效改善餐后高血糖，其安全性好，低血糖的發生率較低，在臨床上廣泛使用。其中瑞格列奈最為常用，口服給藥后，瑞格列奈迅速被吸收，并在數分鐘內促發胰島素分泌，具有快速、短效的特點。與磺酰脲類降糖藥不同，瑞格列奈促進胰島素分泌的作用依賴葡萄糖的存在，因此其單用較少發生低血糖反應[1]。衛晉菲等[2]進行的Meta 分析結果顯示，瑞格列奈組患者低血糖發生率為3.48%。張建民等[3]對瑞格列奈致不良反應的分析發現，因聯合用藥導致的低血糖反應占比較高，32 例低血糖患者中，5例同時聯合吉非羅齊治療。

本例患者入院前單服瑞格列奈未發生低血糖反應，入院后監測示血糖處于較高水平，第5 天出現低血糖癥狀，詢問患者，除外飲食及藥物劑量變化等原因，臨床藥師分析患者目前用藥并查閱資料，考慮瑞格列奈和氯吡格雷聯合用藥導致血糖降低的可能性大。

2.3 藥物相互作用

2.3.1 瑞格列奈的代謝與CYP2C8 瑞格列奈在體內主要通過肝細胞色素P450酶系 （cytochrome P450，CYP450） 進行代謝，是CYP2C8 和CYP3A 4 的底物，其中CYP2C8 是其主要代謝酶[4-5]。CYP2C8 基因是CYP2C 家族發現最晚的一個，其在體內能夠代謝100 多種藥物，包括紫杉醇、西立伐他汀、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈等，同時多種藥物被證實是CYP2C8的誘導劑或抑制劑[6-7]。

2.3.2 CYP2C8抑制劑與瑞格列奈的相互作用 作為CYP2C8的強不可逆抑制劑，吉非羅齊與瑞格列奈的相互作用被廣泛關注。一項在健康志愿者中開展的試驗顯示，葡萄糖苷酸化使吉非羅齊變成代謝依賴性強效CYP2C8抑制劑，可能導致瑞格列奈血漿藥物濃度顯著升高，降糖作用增強和作用時間延長[8]。另一項研究[9]觀察給藥間隔對吉非羅齊與瑞格列奈相互作用的影響，結果提示吉非羅齊能夠改變瑞格列奈的藥效學和藥動學，這可能是吉非羅齊葡萄糖醛酸代謝產物對CYP2C8的強抑制作用引起。

越來越多的證據表明葡萄糖醛酸化產物可能是人類CYP2C8 的配體，其中幾種葡萄糖醛酸結合物，包括酰基葡糖苷酸、醚葡糖苷酸及N-葡糖醛酸酯已被證明是CYP2C8底物或時間依賴性抑制劑，并提出酰基葡萄糖苷酸作為CYP2C8抑制劑，可能與其結構特征有關[10]。Jenkins 等的研究發現，并非所有的酰基葡萄糖醛酸結合產物都是CYP2C8抑制劑，僅觀察到吉非羅齊酰基葡萄糖醛酸結合產物對CYP2C8產生時間依賴性抑制作用，研究者認為這與藥物的化學結構相關[11-12]。

2.3.3 氯吡格雷與瑞格列奈相互作用的可能機制 與吉非羅齊相似，氯吡格雷酰基葡萄糖醛酸結合產物也是CYP2C8的強效抑制劑。氯吡格雷是一種前體藥物，人體吸收后，其15%的藥物通過多種肝藥酶經兩步氧化代謝成為活性代謝物，另85%的藥物在腸道被酯酶水解為無活性的羧酸衍生物，其中25%進一步經葡萄糖醛酸化生成氯吡格雷酰基-β 葡萄糖醛酸代謝物，并能夠與CYP2C8結合成為CYP2C8的強時間依賴性抑制劑[10,13]。Itkonen 等[14]的研究報道，氯吡格雷通過抑制CYP2C8的生物轉化，增加了CYP2C8底物吡格列酮的暴露，致其血藥濃度升高。Tornio等[15]進行的一項隨機交叉對照研究，觀察了氯吡格雷和瑞格列奈的相互作用，發現氯吡格雷負荷劑量和維持劑量均能夠使瑞格列奈的AUC顯著增加，半衰期延長，藥代動力學模型也顯示，日常服用的氯吡格雷能夠抑制CYP2C8的60% ～ 85%的活性。FDA于2016年9月批準對氯吡格雷（波立維）說明書中藥動學項下內容作相應修改，明確氯吡格雷酰基-β葡萄糖醛酸代謝物為CYP2C8 的強效抑制藥。氯吡格雷可增加主要經CYP2C8清除藥物的系統暴露量，故合用時需要調整劑量和（或）進行適當監測。故臨床藥師高度懷疑本例患者發生低血糖原因是瑞格列奈合并氯吡格雷引起其血藥濃度增加和降血糖時間延長，不良反應隨之增加，醫師采納臨床藥師建議停用瑞格列奈后，患者未再發生低血糖反應。

綜上，本病例提示臨床，氯吡格雷應被認為是CYP2C8酶的潛在抑制劑，其能夠對CYP2C8底物產生抑制，在臨床上發生嚴重的藥物相互作用。氯吡格雷與瑞格列奈合用會顯著增加瑞格列奈的AUC，可增強和（或）延長瑞格列奈的降血糖作用，兩藥應謹慎合用。同時接受氯吡格雷和瑞格列奈維持治療的患者，瑞格列奈應從小劑量開始用藥，并根據血糖水平調整劑量。臨床藥師應警惕藥物聯合使用引起潛在的不良相互作用，充分了解藥物的代謝特點，密切監測患者病情變化，盡量避免不良藥物相互作用的發生，促進臨床安全合理用藥。