乙酰半胱氨酸致咯血1例

湯守香，李素娟，馬 靜（南京市大廠醫院，江蘇 南京 210044）

1 臨床資料

患者，女性，68歲，因“反復咳嗽、咳痰30余年，再發伴咯血2 d”于2018 年1 月4 日入住我院呼吸內科。患者于1 月2 日因受涼后出現咳嗽、咳痰癥狀加重，呈陣發性咳嗽，可咳出少量黃白黏痰，伴咯血，初為痰中帶血絲，后為整口咯血，約20 ～ 50 mL·d-1，色鮮紅，無內容物混雜，偶有上腹部反酸不適，感胸悶，活動后氣喘。既往有“慢性腸炎”病史多年，長期服用“固腸止瀉丸36粒，tid”治療；曾行“闌尾切除手術”，具體不詳，否認食物、藥物過敏史，否認吸煙、飲酒史。入院查體：T 36.4℃，P 108 次·min-1，R 22次·min-1，BP 142/82 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），SpO296%（未吸氧），雙肺聽診呼吸音粗，兩下肺可聞及少許濕性啰音。余未見異常。輔助檢查：腎功能電解質、纖溶功能、尿糞常規、血沉等未見異常；胸部CT 示兩肺支氣管擴張伴感染，右肺下葉為著。入院診斷：支氣管擴張伴咯血，慢性腸炎，闌尾切除術后。

患者入院后給予氨甲苯酸止血、氨溴索化痰、美洛西林舒巴坦抗感染等治療。入院第3天咯血基本停止，次日停用所有止血藥物。第6天患者主訴痰液極難咳出，晚間加用乙酰半胱氨酸泡騰片（富露施，規格：0.6 g，意大利Zambon公司，批號：28003393）0.6 g，qn輔助化痰。用藥約2 h后，患者發生咯血，量少，約10 mL，色鮮紅，遂自行停藥，次日咯血停止。第9天患者出院。1 周后隨訪，患者曾于出院后第4 天按原劑量服用乙酰半胱氨酸泡騰片，約3 h后出現咯血，量少，約5 mL，色鮮紅，自行停用該藥后，患者未再發生咯血。

2 討論

乙酰半胱氨酸在20 世紀60 年代即作為化痰藥，其結構包含1個自由巰基，能夠使黏蛋白單體中二硫鍵斷裂，導致黏蛋白低聚物解聚，從而使痰液黏度降低[1]，特別適用于治療以濃稠黏液及黏液分泌物為特征的急性加重的支氣管擴張患者。低劑量乙酰半胱氨酸（≤600 mg）可發揮祛痰作用，有效改善支氣管擴張患者的臨床癥狀，減少急性發作次數等[2]。該藥說明書中提示乙酰半胱氨酸常見的不良反應為頭痛、耳鳴、心動過速、胃腸道反應等，出血非常罕見。文獻報道該藥所致的不良反應較少，主要有氣管痙攣[3]、矯正QT 間期延長[4]等。筆者通過分析1 例女性患者口服乙酰半胱氨酸泡騰片致咯血不良反應，探討可能發生的機制，為臨床提供參考。

2.1 關聯性評價

本例患者因支氣管擴張伴咯血入院，給予抗感染、化痰、止血等治療，入院第3 天咯血停止，入院第6天因痰液難咳出，加用乙酰半胱氨酸泡騰片輔助化痰，服藥后約2 h出現咯血，鮮紅色量約10 mL，停藥后咯血停止。第9 天出院，出院前未再發生不良反應。出院后第4天患者再次服用該藥，咯血癥狀復現，停用該藥后咯血再次停止。使用乙酰半胱氨酸泡騰片同時聯用了美洛西林舒巴坦、氨溴索、止血藥等藥物，但止血藥于入院第4 天停用，氨溴索等均無引起咯血的文獻報道；美洛西林舒巴坦說明書中雖提及高劑量使用該藥能出現罕見血小板功能紊亂，如出血時間延長、黏膜出血，但通常僅出現于嚴重腎功能損害患者中，該藥致血小板減少國內外僅查出有一篇報道（腎功能情況文獻中無報道）[5]。本例患者腎功能良好，雖然美洛西林舒巴坦和乙酰半胱氨酸兩者均能致血小板功能紊亂，聯合使用可能導致出血風險增加，但停用乙酰半胱氨酸泡騰片后，美洛西林舒巴坦、氨溴索等藥物均按原劑量使用至出院，未發生任何不良反應。且患者出院后4 d，在未使用美洛西林舒巴坦情況下，再次服用乙酰半胱氨酸后出現咯血，考慮乙酰半胱氨酸引起兩次咯血的可能性大。兩次使用乙酰半胱氨酸分別是在原患咯血停止后第3 天和第10天，第一次不良反應的發生可能與原患疾病、合并用藥有關，但第二次基本排出其他因素導致不良反應的可能。根據國家食品藥品監督管理局《藥品不良反應報告和監測管理辦法》采用的標準[6]，關聯性判定依據如下：①患者入院第6 天晚上及出院后第4 天服用乙酰半胱氨酸，服藥后2 ～ 3 h出現咯血，用藥時間及不良反應發生時間、順序合理；②停藥后相關反應消失；③出院第4 天再次使用乙酰半胱氨酸，此不良反應復現；④排除合并用藥與原患疾病對咯血的影響因素；⑤乙酰半胱氨酸說明書中提到有出血（未提及咯血）不良反應，該藥引起咳血具有發生的理論基礎。依據國家藥品不良反應監測中心制定的關聯性評價標準[7]，判定乙酰半胱氨酸引起此次咯血不良反應的關聯性評價結果為肯定。

2.2 作用機制

乙酰半胱氨酸致咯血的發病機制目前尚未完全闡明，暫未檢索到該藥致咯血不良反應的報道，該藥說明書僅提到可罕見引起出血不良反應。部分文獻[8-10]提及其發生的機制可能是乙酰半胱氨酸通過破壞可溶性血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）A1 結構域中的二硫鍵，減少VWF 多聚體，并快速降解超大VWF 多聚體，降低血漿VWF 結合血小板和膠原蛋白的能力，阻止血小板聚集，降低機體凝血功能，加重活動期咯血患者發生出血風險。

2.3 臨床建議

建議臨床在使用該藥前仔細詢問患者的既往病史、既往用藥史、食物藥物過敏史等。尤其是聯用兩種容易致咯血不良反應的藥物的高危患者，在用藥期間更應密切關注患者的臨床表現，及時調整給藥方案，防止不良反應的發生。嚴格按照藥品說明書規定的用法用量使用，警惕因不合理用藥導致藥品不良反應的發生。若臨床高度懷疑乙酰半胱氨酸致咯血，應立即停用，一般預后良好。輕度咯血或無臨床癥狀者，可無需特殊處理，一般次日即可自行停止；急性重度咯血或危及生命的，及時給予止血對癥、輸血治療。對于曾經發生過乙酰半胱氨酸致咯血的患者，建議盡量避免再次使用該藥。對于有支氣管擴張伴咯血等出血活動期患者，慎用或禁用乙酰半胱氨酸，以免產生不良后果。本例不良反應為乙酰半胱氨酸新的不良反應，已及時上報至國家藥品不良反應監測中心。建議藥品生產企業應加強對乙酰半胱氨酸致咯血機制的研究，加大上市后藥品的安全性評價研究，旨為臨床安全用藥提供更多參考。