肺結核合并乙肝標志物陽性患者的臨床觀察

陳鎮永，李青，黃璐，黃波

（遵義醫學院附屬醫院呼吸二科，貴州 遵義 563003）

近年肺結核發病率呈上升趨勢，抗結核藥所致肝損傷是導致患者中斷治療的重要因素和造成肺結核蔓延和耐藥菌株出現的原因之一。我國是乙型肝炎大國，臨床上2種疾病同時并存較常見，抗結核藥在此類人群中的應用常常容易產生肝損傷。尋找一種合適的治療方法，讓該類患者順利地完成抗結核化療，是臨床醫師需要認真考慮的問題。為此我們觀察了本院2011年6月至2012年12月的肺結核合并乙型肝炎標志物陽性患者70例中HBV-DNA陽性患者53例在抗結核化療過程中的肝功能改變，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年6月至2012年12月在本院住院診斷肺結核合并乙型肝炎標志物陽性患者共70例，其中HBV-DNA陽性患者53例，男34例，年齡14～81歲，平均43.44歲，女19例，年齡20～70歲，平均年齡46.42歲。

1.2 診斷標準

1.2.1 肺結核診斷標準 肺結核患者均符合2001年中華醫學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南》的診斷標準[1]。

1.2.2 藥物性肝炎診斷標準 按照《藥物性肝損害的診斷》的標準[2]，全部患者均符合藥物性肝炎的診斷。

1.2.3 慢性乙型肝炎病毒感染診斷標準 慢性乙型肝炎病毒感染者均符合2011年中華醫學會肝病學分會和感染病分會《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準[3]。

1.2.4 患者選擇標準 70例患者均否認“肝炎”病史，應用抗結核藥前，肝功能正常。

1.3 觀察指標

1.3.1 70例肺結核合并乙型肝炎標志物陽性患者均檢測肝功能，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）。以上之一異常，判斷為肝功能損害。

1.3.2 70例肺結核合并乙型肝炎標志物陽性患者均應用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測檢測乙型肝炎標志物（乙肝五項）；熒光定量PCR法檢測乙肝病毒定量（HBV-DNA）。HBVDNA＜103、103～105及≥105copies/L分別HBV-DNA為陰性、輕度升高，及高度升高。

1.4 治療方法

1.4.1 抗結核治療 藥物：異煙肼（H）400 mg，每天1次；利福平（R）450～600 mg，每天1次；吡嗪酰胺（Z）1250～1 500 mg，每天1次；鹽酸乙胺丁醇（E）750 mg，每天1次。

1.4.2 肝功能異常時，停用抗結核藥物，積極保肝（還原型谷胱甘肽或和硫普羅林）及支持治療，同時予抗病毒（拉米夫定或恩替卡韋）治療。肝功能正常后，繼續保肝（口服）及抗病毒（拉米夫定或恩替卡韋）治療，同時加用抗結核藥物治療。

2 結果

2.1 70例肺結核合并乙型肝炎標志物陽性患者乙型肝炎5項檢查 大三陽（HBS-Ag、HBE-Ag及HBC-Ab陽性）38例（54.28%），其中1例合并HBS-Ab陽性；小三陽（HBS-Ag、HBEAb及HBC-Ab陽性）18例（25.71%）；HBS-Ag合并HBC-Ab陽性8例（11.43%）；HBS-Ab合并HBC-Ab陽性3例(4.29%）及單純HBC-Ab陽性3例（4.29%），見表1。

2.2 肺結核合并乙型肝炎標志物陽性患者HBV-DNA檢查結果 70例肺結核合并乙型肝炎標志物陽性患者HBV-DNA檢查結果，見表1。

表1 70例肺結核合并乙型肝炎標志物陽性患者HBV-DNA檢查結果

2.3 70例肺結核合并乙型肝炎標志物陽性患者應用抗結核后肝功能損害結果 70例患者應用抗結核治療前肝功能正常。治療后出現肝損害共38例（54.28%）。肝損害發生時間：治療后1～2周27例，4周33例，1例于治療后24周，見表2。

表2 70例肺結核合并乙型肝炎標志物陽性患者應用抗結核后肝功能損害結果

3 討論

肺結核通常是聯合應用多種抗結核藥為主的綜合性治療。目前認為：單用抗癆藥物，異煙肼肝毒性最低；其次為利福平；吡嗪酰胺引起肝損害高于異煙肼或利福平；而乙胺丁醇無肝損害副作用。聯合用藥其肝損害明顯高于抗癆藥物單用；尤其是異煙肼與利福平、吡嗪酰胺聯用的肝損害發生率最高。抗結核藥物引起肝損害機制大致分為兩類，即肝細胞中毒和變態（過敏）反應。異煙肼的活性代謝產物：肼及乙酰肼是導致發生藥物性肝炎的主要原因。利福平在肝細胞內干擾膽紅質和葡萄糖醛酸的結合，并與膽紅素發生競爭性排泄，使血中（非結合性和結合性）膽紅素升高。在有基礎肝病時易形成膽汁淤積性肝損害，損害程度與劑量相關。同時利福平具有誘導肝臟多種代謝酶的作用，如與異煙肼合用時為異煙肼乙酰化提供了乙酰基；加速乙酰異煙肼代謝為乙酰肼，因而明顯增加異煙肼的肝毒性有關。吡嗪酰胺肝毒性的作用機制尚不明確。可能與藥物在肝臟蓄積有關；同時干擾脫氫酶、阻止脫氫作用而產生自由基，通過誘導脂質過氧化反應引起肝損害；另吡嗪酰胺與異煙肼化學結構相似，故可能通過與異煙肼相似的機制破壞肝細胞。

慢性乙肝病毒攜帶者，即使肝功能正常，90%亦存在不同程度的肝臟病理變化[4]。其肝血流灌注障礙，肝血流量減少；肝藥酶活性下降；肝病患者血漿白蛋白含量下降等因素均導致多種藥物清除變慢，生物半衰期延長，游離藥物濃度增高，從而增加了藥效和毒性；合并肺結核時，抗結核藥物治療加重了肝臟的損害。而藥物性肝損害又可誘發免疫介導反應增強，激活并加劇HBV復制，加重肝損害[5]。有報道[6]，結核合并乙肝患者進行抗結核治療容易出現或加重肝臟的損害，其生存率達到55%左右，同時進行護肝治療，肝損害率可以明顯降低，但仍高達31%左右；本組乙型肝炎標志物陽性病例中，抗癆藥物應用，肝損害發生率為54.28%（38/70），與文獻報道相符[6-7]。HBeAg陽性和HBV-DNA升高被認為是反映HBV復制最敏感的檢測指標[8-9]。但測HBV標志物無法準確判斷患者體內是否有病毒復制，須進行HBV-DNA的定量檢測。本組病例HBV-DNA陽性占HBV標志物陽性75.71%（53/70），尤其注意2例HBS-Ab合并HBC-Ab陽性及1例HBCAb陽性，HBV-DNA呈高度陽性；而HBV-DNA陰性占HBV標志物陽性24.29%（17/70），說明免疫學指標結果相同的患者，其體內HBV-DNA濃度存在很大差異。國內外研究報道[10-11]，HBV-DNA陽性者肝臟病變程度總體上明顯重于HBV-DNA陰性者；HBV-DNA水平與肝臟損害相關。本組抗癆藥物應用后，HBV-DNA陽性病例中，肝功能損害占44.28%（31/70），HBVDNA水平越高肝損害發生率越高（其中肝功能損害輕度升高占15.71%，高度升高為28.57%）；而HBV-DNA陰性中，肝功能損害僅占10%（7/70）。國內有學者[12]認為：肺結核合并乙肝患者應避免使用利福平和或吡嗪酰胺，但這樣會導致用藥時間長，甚至會導致結核菌耐藥可能。核苷類似物（如拉米夫定或恩替卡韋）能抑制乙肝病毒的復制，防止乙肝病情的加重，減輕乙肝患者肝功能損害。在抗癆藥物應用前，本組病例肝功能正常，均無應用抗病毒治療指征[13]。抗癆藥物應用后，HBV-DNA陽性病例中，肝功能損害者均進行保肝及抗病毒治療（拉米夫定或恩替卡韋）。以后患者未因肝功能異常而中斷抗結核治療。因而說明（拉米夫定或恩替卡韋）能有效降低抗結核藥致HBV攜帶者的肝損害。

肺結核患者在應用抗癆藥物之前，如果有條件均應檢測HBV標志物，必要時應進行HBV-DNA的定量檢測。對于血清HBV-DNA的載量較高的患者，應嚴密監測肝功能，尤其是抗癆治療開始的1～2周。一旦出現藥物性肝損害，建議及時應用抗病毒治療治療，以確保抗結核治療順利實施，從而避免或減少耐藥結核菌的產生。