低分子肝素皮下注射與小劑量阿司匹林聯合治療不明原因復發性流產的臨床觀察

周磊清 張 蓉 宣毅飛

臨床上，復發性流產就是指自然流產超過3次，為臨床常見的一種不育癥，復發性流產的病因機制相對復雜，多數是多種因素共同作用導致的，臨床治療存在較大的困難。臨床上，針對復發性流產的發病因素展開有針對性的治療，可有效改善臨床治療效果[1]。現階段有研究顯示，血栓前狀態、自身免疫異常引起的不明原因復發性流產經抗凝治療后，可以有效改善患者妊娠結局。曾有文獻報道，低分子肝素抗凝治療的臨床效果十分顯著，低分子肝素與阿司匹林聯合應用更能夠有效改善母嬰結局，對復發性流產的治療具有重要意義[2]。本次研究中，以對低分子肝素皮下注射與小劑量阿司匹林聯合應用于不明原因復發性流產的臨床效果進行評價分析為目的，對我院收治的不明原因復發性流產患者的臨床治療資料展開了回顧性分析，結果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇于我院收治的獲得臨床確診的復發性流產患者88例作為研究對象，按照治療方法分成觀察組和對照組，每組44例。對照組年齡21～45歲，平均(27.6±12.1)歲；孕周7～14周，平均(12.1±2.2)周；流產次數3～8次，平均(4.1±1.1)次。觀察組年齡21～47歲之間，平均(28.2±13.1)歲；孕周6～14周，平均(11.9±2.4)周；流產次數3～7次，平均(4.2±0.9)次。兩組患者的年齡、孕周、流產次數等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，存在可比性，所有患者均符合臨床診斷標準[3]，自愿接受臨床治療，并簽署了知情同意書，符合醫院倫理委員會要求。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：①患者流產次數在2次以上(包括2次)，其中生化妊娠不計，孕周在10周左右者；②夫妻雙方接受染色體檢查，染色體核型結果均無異常現象，且雙方均無家族遺傳病史；③接受多普勒超聲檢查及子宮輸卵管造影，結果均顯示為生殖器解剖學正常；④無衣原體、支原體、梅毒螺旋體及弓形蟲等病原體感染現象；⑤接受抗核抗體、抗磷脂抗體及抗精子抗體檢查，結果均顯示為陰性；⑥近期未接受相關治療，及服用影響觀察效果的藥物。

排除標準：①合并肝腎功能障礙及甲狀腺功能異常患者；②合并抗磷脂綜合征、凝血功能障礙及子宮器質性病變者；③宮頸內口松弛者及遺傳性疾病者；④有既往靜脈或動脈栓塞史者；⑤不愿意參與本次研究或近期服用過影響觀察效果的藥物者。

1.3 方法

1.3.1 研究方法 選擇2017年1月—2018年6月間我院收治的，獲得臨床確診的不明原因復發性流產患者88例作為研究對象，按照治療方法分成觀察組和對照組，對照組接受小劑量阿司匹林進行治療；觀察組在對照組基礎上，增加低分子肝素皮下注射聯合治療，對兩組患者的臨床治療效果進行評價分析。

1.3.2 治療方法 對照組：患者在入院后接受常規妊娠檢測，在確認宮內妊娠后，給予患者400 μg葉酸(生產廠家：吉林省西點藥業科技發展股份有限公司；批準文號：國藥準字H20030165)口服，每天1次。在常規治療基礎上，給予患者小劑量阿司匹林(生產廠家：大連美創藥業有限公司；批準文號：國藥準字H21024466)口服，每天25 mg。觀察組：常規治療與對照組完全相同，同時給予患者低分子肝素(生產廠家：深圳賽保爾生物藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20060191)5 000 IU皮下注射，每天1次。本次所有研究對象均在妊娠確定后開始接受相關治療，治療持續至臨產或早產、流產時結束。

1.4 觀察指標

觀察并記錄兩組患者治療前后激素水平變化情況，包括孕酮及HCG(人絨毛膜促性腺激素)，并統計兩組患者治療期間胃腸道反應、皮疹、瘀斑等不良反應發生情況。

治療后，患者維持妊娠至28周及以上，且獲得活產兒，可視為治療成功；自然流產或者胎兒發育停止，可視為治療失敗。治療成功率=(早產活嬰+足月分娩)/總例數×100%。

1.5 數據處理

2 結果

2.1 兩組妊娠情況比較

經統計發現，觀察組與對照組患者早產活嬰、足月分娩、流產/胎兒發育停止發生率與治療成功率比較，均差異存在統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1觀察組與對照組妊娠情況比較

[n=44,n(%)]

2.2 兩組治療前后激素水平變化情況

治療前，兩組孕酮及HCG水平比較，無統計學差異(P>0.05)；治療后，觀察組孕酮及HCG水平均高于對照組，兩組差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

組別孕酮/(μg·L-1)治療前治療后HCG水平/(U·L-1)治療前治療后觀察組8.12±2.0531.02±3.52925.82±9.056 977.45±21.41對照組8.14±2.0120.28±3.49929.41±8.056 289.15±41.61t值0.04614.3721.96697.567P值0.9630.0000.0530.000

2.3 兩組不良反應情況比較

在治療過程中，觀察組有2例發生不良反應，其中胃腸道反應1例、皮疹1例，不良反應發生率為4.55%(2/44)；對照組有3例發生不良反應，其中胃腸道反應1例、皮疹1例、瘀斑1例，不良反應發生率6.82%(3/44)，觀察組不良反應發生率低于對照組，但兩組差異無統計學意義(2=0.212，P=0.645)。

3 討論

復發性流產屬于不孕癥范疇，是孕齡期婦女較為常見的疾病類型，患者可經歷多次妊娠及流產，不僅對其身體危害極大，對患者心理健康影響也十分明顯。現階段，對復發性流產的發生機制及原因尚無明確定論，在一定程度上影響了臨床診治工作。有相關研究證實，遺傳、感染、免疫等均會對復發性流產產生影響,而由于致病因素較為復雜，臨床治療的難度也較大。曾有調查顯示，在育齡婦女中，復發性流產的發生率在1%左右，對女性生理、心理會造成極大的負擔[4]。目前關于復發性流產的治療研究逐漸深入，受到人們的高度重視[5]。

阿司匹林為一種環氧酶抑制劑，在抗心磷脂抗體陽性復發性流產患者的治療中，阿司匹林的臨床效果顯著，因此被廣泛應用。研究證實，阿司匹林會通過對血栓的形成進行抑制，從而可以在最大程度上，避免微血管阻塞的發生，使胎盤血流量提高，為胎兒的正常生理發育提供保障[6]。然而，臨床研究與實踐證實，長時間、常規劑量應用阿司匹林會對前列素的合成產生不良影響，增加產程延長的概率，會引起一定程度的產后出血、胎兒動脈導管狹窄，對孕婦以及胎兒預后會產生嚴重影響。低分子肝素屬于一種大分子抗凝血劑，其無法通過胎盤屏障，因此會在一定程度上保證用藥安全性。同時低分子肝素也不會在母乳中出現，并不會影響胎兒正常生長發育，可以有效避免胎兒畸形的出現。美國食品藥品監督管理局(FDA)將低分子肝素歸于B類藥物，在當前的臨床研究中還沒有出現低分子肝素導致胎兒畸形的案例[7]。而本次臨床研究中，加入低分子肝素皮下注射治療的復發性流產患者，在分娩后未發現新生兒存在出生缺陷。

低分子肝素是以普通肝素為基礎以酶解或者化學解聚的方式生成的肝素片段，能夠有效降低凝血酶Xa與凝血因子Ⅱa的物質活性，發揮有效的抗凝功效，能夠起到消炎、抑制血栓的作用。低分子肝素能夠保護血管的內皮細胞，增強細胞增殖的功能，降低血液粘稠度，進而加速子宮胎盤的血液微循環，提升胎盤中的血液灌注水平，加速胚胎與胎兒的生長，有效提高妊娠功能并改善妊娠結局[8]。由于良好的抗凝效果以及較高的安全性，低分子肝素鈣已經成為抗凝藥物中的主要選擇。同時低分子肝素在非抗凝保胎方面也有良好的效果，能夠減少粒細胞的運動活性，還可以減少補體的活性水平，從而實現機體免疫功能水平的調控[9]。曾有研究顯示，低分子肝素會參與胚泡對子宮內膜黏附和侵入，進而促進胎盤的形成，除此外可以有效減少抗心磷脂抗體之間的結合，進而發揮一定抗炎效果[10]。本次研究結果中，增加低分子肝素皮下注射治療后，復發性流產患者的早產活嬰以及足月分娩均明顯升高，而流產以及胎兒停止發育的比例明顯降低，表明低分子肝素對于不明原因復發性流產患者的保胎治療有理想的作用。但由于本次研究所選取的樣本量較少，其研究結果的準確性還需要進一步加大樣本量證實，以便為臨床治療提供更有價值的資料。

激素水平是影響妊娠結局的重要指標，孕酮一直被稱為“妊娠激素”，其對女性排卵、受精及著床都有重要的調節作用，正常的孕酮水平是保證人類妊娠成功的必要條件[11-12]。受精卵著床于子宮內膜后，滋養細胞開始分泌人絨毛膜促性腺激素，該激素的主要作用就是對黃體繼續發育成妊娠黃體進行刺激，并將血中的孕烯醇銅及膽固醇轉變為孕酮，孕酮濃度不斷上升，有利于子宮肌蛋白的合成，促進子宮肌細胞體積增大，并且對于妊娠胚胎的不斷增大，前列腺素及雌激素的影響，子宮肌層應激性加大，人絨毛膜促性腺激素對其有良好的鎮靜作用[13]。患者接受低分子肝素皮下注射、小劑量阿司匹林聯合治療后，孕酮水平明顯上升，人絨毛膜促性腺激素水平也明顯升高，表明低分子肝素對于復發性流產患者的激素水平調節有明顯的作用，能夠有效改善機體妊娠環境，對于胎兒生長發育有良好的作用。孕酮對患者子宮平滑肌通透性有重要的影響作用，可促進細胞內鉀離子濃度下降，鈉離子水平上升，還能降低妊娠子宮對宮縮素的敏感性，從而抑制子宮收縮，促進宮腔內受精卵的正常發育，被臨床當成為子宮的“安慰劑”[14-15]。

綜上所述，對不明原因復發性流產患者展開低分子肝素皮下注射與小劑量阿司匹林聯合治療的臨床效果顯著，可有效改善患者孕酮及人絨毛膜促性腺激素水平，提高治療成功率，且安全性高，值得關注并推廣使用。