空腹血糖、白細胞計數和腎小球濾過率評估ST段抬高型心肌梗死患者住院預后的價值

黃 琨 王婕妤 何詠聰 杜作義

包括溶栓治療、經皮冠狀動脈介入治療等在內的早期冠狀動脈血運重建措施顯著改善了急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment Elevation Myocardial Infarction, STEMI)的預后。然而，年齡、killip分級、再灌注時間、心率、高血糖或糖尿病及多種血生化指標等均是STEMI患者早期死亡的獨立預測因素。其中，空腹血糖、白細胞計數和腎小球濾過率估計值均被證實可影響STEMI的預后。與沒有合并糖尿病患者相比，存在糖尿病的急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)患者接受經皮冠狀動脈介入治療時即使使用遠端保護裝置，冠脈微循環受損，心肌灌注不良，預后更差[1]。白細胞計數被認為是AMI患者心源性死亡的獨立預測因子[2]。腎功能不全對接受經皮冠狀動脈介入治療的AMI患者的短期和長期預后均有很強的和獨立的預測作用[3]。聯合這3項指標能否為STEMI患者提供更多的預后價值信息的相關研究尚未見報道。本研究旨在探討聯合空腹血糖、白細胞計數及腎小球濾過率估算值(Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR)對STEMI患者住院預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2014年8月—2017年2月間在廣東省第二人民醫院出院診斷為STEMI的患者380例。根據2012年歐洲心臟病學會、美國心臟病學會、美國心臟學會和世界心臟聯盟聯合頒布的全球心肌梗死統一定義核實診斷；STEMI(同時滿足以下三個條件)：①典型性胸痛持續30 min以上；②心電圖中 ≥ 2個相鄰導聯ST段抬高>0.1 mV；③CKMB的峰值大于正常值上限的2倍。排除標準：①明確合并感染、血液系統疾病影響WBC數者；②使用糖皮質激素(霧化吸入表面糖皮質激素除外)者；③STEMI發病超過72 h入院者；④臨床資料不完整者。

1.2 方法

對研究對象的臨床資料進行回顧性分析。采集下列相關資料：性別、年齡、發病時間、住院時間、既往病史(高血壓、糖尿病、陳舊性心肌梗死等)、吸煙史、入院時血清肌酐值、白細胞計數、血尿素氮、入院第一次空腹血糖值、肌鈣蛋白T峰值、冠狀動脈病變數目、再灌注治療方法(急診經皮冠狀動脈介入治療及靜脈溶栓)及住院期間心血管事件包括死亡、心源性休克、嚴重心律失常、急性心力衰竭(心功能Killip分級≥2級)。其中嚴重心律失常包括室性心動過速、心室撲動、心室顫動、新出現的血流動力學不穩定的心房顫動或心房撲動，高度房室傳導阻滯，除外再灌注治療后ST段回落過程中出現的心律失常和臨終前的心律失常。患者住院期間發生多種不良心血管事件，采用首次發作的類型作為入選資料(死亡除外)。采用慢性腎臟病流行病聯合(CKD - EPI)公式計算eGFR: eGFR=141×min(Scr/Κ, 1)α×max(Scr/Κ, 1)-1.209× 0.993age×1.108(女性)，Κ為0.7(女性)或0.9(男性)，α為-0.329，min指取Scr/Κ或1中的較小值，max指取Scr/Κ或1中的較大值。eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1考慮為腎功能不全。空腹血糖≥5.6 mmol/L，白細胞計數≥14.30×109/L及eGFR<60 mL·min-1·(1.73m2)-1作為研究的危險因素。

1.3 統計學分析

所有數據采用SPSS 17.0軟件進行數據統計。P<0.05表示差異有統計學意義，非正態分布的計量資料以中位數(四分位數間距)表示。計數資料以例數/百分率表示。兩組非正態分布的計量資料均數之間比較采用兩獨立樣本Mann-Whitney U檢驗，兩組以上非正態分布的計量資料均數之間比較采用多獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗。計數資料之間比較采用2檢驗(Chi-Square test)；相關性分析采用雙尾Pearson相關檢驗，對于分類變量間的聯系，進行關聯分析，進行兩種屬性獨立性的2檢驗；采用多元Logistic回歸分析對影響STEMI患者住院期間心血管事件的相關因素進行分析。

2 結果

2.1 心血管事件發生組和未發生組患者的臨床特征

2.1.1 一般情況 380名研究對象中，男282例(74.2%)，年齡的中位數為60(19)歲，空腹血糖的中位數為6.20(2.73)mmol/L，白細胞計數的中位數為11.88(5.76)×109/L，eGFR的中位數為66.37(25.71)mL · min-1·(1.73 m2)-1，空腹血糖 ≥ 5.6 mmol/L 者261例(68.7%)，白細胞計數 ≥14.30×109/L者112例(31.1%)，eGFR<60 mL · min-1·(1.73m2)-1者142例(37.4%)。住院期間發生心血管事件者154例(40.5%)，其中嚴重心律失常65例(17.1%)、急性心力衰竭(Killip 2～3級)56例(14.7%)、心源性休克13 例(3.4%)及心源性死亡20例(5.3%)。

2.1.2 臨床特征 心血管事件發生組與未發生組白細胞計數、空腹血糖、血肌酐值、eGFR、血尿素氮、高血壓、糖尿病、cTnT峰值、住院時間、陳舊性心肌梗死及急診PCI發生率之間的差異存在統計學意義(P<0.05)。和未發生組相比，發生組空腹血糖、白細胞計數較高，eGFR較低。而發病時間、吸煙史、高脂血癥及靜脈溶栓之間的差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。應用多元分析模型，白細胞計數升高(OR=1.53，95%CI為1.11 ～ 2.50，P< 0.01)、空腹血糖升高(OR=1.08，95%CI為1.04～2.06，P<0.05)和eGFR降低(OR= 1.66，95%CI為1.05～2.63，P<0.05)可作為STEMI患者住院期間心血管事件獨立的預測因素。

2.2 不同危險因素數量的情況下各組資料的臨床特征和心血管事件發生率

根據患者出現高血糖、白細胞計數升高和腎功能不全上述3個危險因素的數量不同分成0、1、2、3個四組，分別稱為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ組，結果顯示STEMI患者住院期間心血管事件發生率在4組之間存在統計學差異(P<0.001，結果見表2)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ組住院期間心血管事件發生率分別為22.4%、27.5%、49.0%和75.0%。隨著危險因素數量的增加心血管事件發生率呈遞增趨勢。見圖1。

表1 心血管事件發生組與未發生組資料的臨床特征 例(%)

注：cTnT：肌鈣蛋白T；OMI：陳舊性心肌梗死；PCI：經皮冠狀動脈介入治療；eGFR單位為mL·min-1·(1.73m2)-1

表2 不同影響因素的情況下各組資料的臨床特征 [n=200,例(%)]

注：cTnT：肌鈣蛋白T；OMI：陳舊性心肌梗死；PCI：經皮冠狀動脈介入治療；eGFR單位為mL·min-1·(1.73m2)-1

2.3 聯合空腹血糖、白細胞計數和eGFR對STEMI患者的住院預后的評估

以不存在任何危險因素為標準，計算OR值、P值及95%CI。關聯性分析顯示STEMI患者存在的不同危險因素數量與住院期間發生心血管事件相關(r=0.360，P<0.001)。單因素分析結果顯示危險因素個數分組、住院時間、高血壓、糖尿病、陳舊性心肌梗死、白細胞計數、空腹血糖、eGFR及尿素氮對住院期間心血管事件均有影響。在調整了陳舊性心肌梗死、高血壓及住院時間等其他因素后，多因素logistic回歸分析結果顯示同時存在3個危險因素的患者心血管事件發生風險是沒有任何危險因素的7.22倍；而存在1、2個危險因素分別是1.18倍和2.98倍。見表3。

圖1 不同危險因素數量情況下各組資料的心血管事件發生率

表3 影響住院心血管事件多因素logistic回歸分析

3 討論

同既往的相關研究結果相似，本研究亦表明空腹血糖、白細胞計數升高及腎功能不全是STEMI患者住院期間發生心血管事件的獨立預測因素，其可作為STEMI早期危險分層的評估因子。聯合這三個危險因素可明顯提升預測患者住院期間發生心血管事件的價值。

以往研究表明急性高血糖可見于任何類型的急性冠脈綜合征患者且與既往是否存在糖尿病無關[4]。目前對于高血糖尚未有統一的定義，大多數研究把高血糖定義為入院時血糖6.7～11.1 mmol/L或首次空腹血糖5.5～8.0 mmol/L。急性心肌梗死時血糖水平升高的發生機制尚未完全證實，目前認為是一種應激狀態，其炎性反應可引起急性胰島素抵抗，同時引起兒茶酚胺、皮質醇、生長激素等升糖激素分泌增加。本研究表明空腹血糖升高與STEMI患者住院期間心血管事件相關，可能與以下病因密切相關。急性心肌梗死高血糖水平可加快及誘發心肌細胞凋亡，加快NO代謝及加重微循環的功能障礙[5]；血糖不能充分利用，刺激胰島素釋放，導致高胰島素血癥，引起腎臟吸收水、鈉增加，加重心臟前負荷；加劇缺血心肌的壞死，使梗死面積擴大；氧化應激增強，加重細胞凋亡；微循環功能受損及冠狀動脈無復流；心肌細胞膜相關離子流功能異常，影響細胞電穩定性等[6]。AMI伴隨高血糖是否需要積極處理目前尚無定論。大多數研究者推薦對應激性高血糖應用胰島素治療，他們認為胰島素具有抗炎、抗凋亡、促纖維蛋白溶解等特性，并且抑制反應性氧簇的形成，改善心肌血流量等[7]。美國糖尿病協會會推薦對于急性冠脈綜合征的患者要嚴密監測血糖，將血糖維持在6.1～7.8 mmol/L，但對于老年患者，不主張過分控制血糖，以免發生低血糖，反而增加臨床風險[8]。

急性心肌梗死通常伴有白細胞計數的短暫升高，此為急性期反應的一部分。炎癥反應是人體對組織損傷反應的重要組成部分。炎癥反應在急性冠脈綜合征的發病機制中扮演著重要角色，既往的研究證實AMI中白細胞與全身炎癥反應的嚴重程度相關，與AMI短期及遠期的臨床預后有明確的聯系。Palmerini T等的一項對3 193名STEMI患者研究分析，發現血白細胞計數升高患者30 d內心源性死亡率、1年內全因死亡率升高，所以作者認為血白細胞計數水平可預測AMI的死亡率。以上研究進一步證明，血白細胞計數對AMI患者的死亡率、梗死面積具有重要預測價值[9]。本研究亦得出同樣的結果，STEMI住院期間發生心血管事件組白細胞計數高于未發生組，提示白細胞計數與STEMI近期預后相關。AMI時白細胞可能通過釋放多種趨化因子及酶發揮作用。有研究發現白三烯B4可促使白細胞遷移至炎性部位并脫顆粒，髓過氧化物酶參與脂蛋白氧化，均可誘導血管內皮細胞損傷[10]。白細胞計數升高可減少心外膜血流及心肌灌注，增加冠狀動脈內血栓負荷，充血性心力衰竭和死亡發生率增加[11]，它通過分泌促炎性細胞因子，如活性氧、蛋白水解酶、花生四烯酸類似物等及細胞毒性作用引起冠狀動脈內皮細胞損傷，同時與血小板相互作用，促進血小板粘附、聚集，致使血栓形成，亦可導致微血管通透性增強、組織損傷及介導缺血再灌組損傷等[12-13]。但白細胞升高也是機體的應激反應，心肌梗死時局部心肌受到損傷，引起局部炎癥反應，白細胞升高可提高機體對炎癥的防御能力，對機體起到保護作用。因此，白細胞的作用可能是雙方面的。高血糖使細胞間黏附分子-1、P選擇素等表達增加，促進粒細胞在毛細血管壁聚集，阻塞微循環，導致冠狀動脈無復流，最終導致心肌梗死范圍擴大[14]。急性冠脈綜合征合并高血糖的患者C反應蛋白和腫瘤壞死因子-α表達增加，粘附分子活性增強，白細胞數量增加同時細胞毒性增強及氧自由基合成增加均加重心肌細胞壞死和微循環損傷[15-16]。AMI患者同時存在高血糖和白細胞計數升高這兩個危險因素似乎加重對心臟的損害，這可能解釋了該類型患者心血管事件發生率增加的原因。

有研究報道聯合白細胞和空腹血糖可提高AMI患者住院死亡率的預測價值，但研究中并沒有納入腎功能水平。腎功能不全作為心血管疾病的危癥，是影響心血管疾病的獨立危險因素。既往流行病學研究已證實，慢性腎臟疾病患者心血管疾病進展迅速，病死率增加[17]。AMI患者即使行PCI后低eGFR住院死亡率及1年死亡率均明顯增高，eGFR是影響AMI預后的獨立危險因素[18-19]。同以往的研究類似，本研究結果顯示STEMI住院發生心血管事件的患者往往具有腎功能不全，腎功能不全對SETMI的住院預后有負面影響。但其發病機制尚未明確，慢性腎臟病患者腎小球濾過率下降<50%時，血中同型半胱氨酸水平明顯升高[20]。同型半胱氨酸是代謝過程中合成的一種具有潛在細胞毒性的巰基氨基酸，可促進氧自由基如過氧化氫、超氧陰離子、羥自由基等的產生。超氧陰離子可通過氧化NO合酶的關鍵輔助因子，增加內源性NO合酶抑制劑，抑制NO產生，并與NO反應形成過氧亞硝酸鹽[21]。尿毒癥毒素因腎臟排泄功能的衰竭而在體內蓄積，其中硫酸吲哚酚和硫酸對甲酚是研究最多的兩個尿毒素分子，與血管內皮功能損傷及炎癥-氧化應激反應相關，兩者均可激活細胞外信號調節激酶1/2、P38等絲裂原活化蛋白激酶及核因子κB等信號轉導通路，上調內皮細胞E-選擇素、單核細胞趨化1、細胞間黏附分子1和血管細胞黏附分子1的表達，增加白細胞在血管的黏附、滾動、外滲，促進單核細胞表達炎性因子IL-6、TNF-α和IL-1β，從而促進血管炎癥反應[22]。鑒于上述病理機制，聯合這三個危險因素可明顯提升預測患者住院期間發生心血管事件的價值，推測其主要原因是炎癥反應在STEMI整個病程中有著重要作用，三個危險因素的協同作用促使STEMI的預后更加嚴重。

AMI患者實施個性化治療前對疾病準確的危險評估至關重要。空腹血糖、白細胞計數及eGFR與AMI的發生、發展密切相關。空腹血糖、白細胞計數及肌酐，既簡單普遍又廉價的指標，可作為急性冠脈綜合征危險分層的評估因素，有助于臨床醫生進行早期快速的評估。早期聯合這3項危險因素更有助對AMI進行危險分層及預測疾病的嚴重程度和早期預后，指導臨床制定更佳的監測和治療方案，改善患者預后。