廣州花都地區妊娠婦女甲狀腺指標的參考區間研究

丘雪峰 胡漢斌 韓 俊 曾小花 羅雪平

近年來，妊娠合并甲狀腺疾病日益受國內外學者的關注，有大量研究表明，妊娠期甲狀腺疾病會增加母親不良妊娠結局及后代神經智力損害的發生風險[1-6]。美國甲狀腺協會(American Thyroid Association，ATA)于2011年首次提出妊娠各期特異的促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)參考范圍[7]，同時中國中華醫學會于2012年公布《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》，該指南強力推薦，診斷妊娠甲狀腺功能異常，本單位或者本地區需要建立妊娠早、中、晚期特異性的血清甲狀腺指標參考值[8]。因此本研究根據美國臨床生化研究院(National Academy of Clinical Biochemistry，NACB)推薦標準，采用序貫抽樣方案篩選出符合條件的正常妊娠婦女1 154名，利用ROCHE電化學發光免疫分析系統檢測血清甲狀腺激素，建立本地區的妊娠期特異性甲狀腺相關指標參考區間。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2016年6月—2017年4月在廣州市中西醫結合醫院產檢的婦女3 326名。根據美國臨床生化研究院(NACB)推薦標準：①無甲狀腺疾病病史及家族史；②排除甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Ab)陽性者；③排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；④排除服用影響甲狀腺功能的藥物史(雌激素除外)[9]；⑤無妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等產科并發癥，篩選出符合入選標準的妊娠婦女共1 154名，本研究通過廣州市花都區科信局立項，對每位通過NACB篩選標準的孕婦充分告知，最終符合序貫抽樣收集妊娠早、中、晚各期的妊娠婦女血清共2 564份，平均年齡為(28.0±5.3)歲。

1.2 方法

1．2.1 標本收集 根據美國甲狀腺協會(ATA)頒布的《妊娠和產后甲狀腺疾病診斷和處理：美國甲狀腺學會指南》標準，將妊娠的3個時期劃分為妊娠早期(T1期)為妊娠≤12+6周，妊娠中期(T2期)為妊娠13～27+6周，妊娠晚期(T3期)為28周至分娩。按序貫抽樣收集到早、中、晚各孕期的血清數分別為1 154、857、557份，平均孕周分別為(10.2±3.2)、(26.0±1.2)、(36.3±1.8)周。所有收集到的血清標本置于-80 ℃保存待檢。

1.2.2 檢測儀器與方法 采用羅氏公司電化學發光分析儀ROCHE Cobas E602同批次測定入選人群血清中的促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)。試劑盒的檢測線性范圍滿足檢測需求。檢測的各項指標全部通過衛生部及廣東省臨床檢驗中心的室間質評，室內質控的批內和批間CV均<10%。

1.3 統計學處理

統計數據采用SPSS 18.0軟件分析，以P<0.05為差異有統計學意義。甲狀腺指標TSH、FT3、FT4參考區間采用用中位數(P50)和第2.5、97.5百分位數(P2.5、P97.5)表示。

2 結果

2.1 廣州花都地區妊娠各期婦女甲狀腺指標的中位數(P50)及參考區間(P2.5-P97.5)分別為：T1期TSH 1.41(0.03～4.21)μIU/mL;FT3 4.81(3.69～6.83)pmol/L;FT4 16.01(11.35～23.09)pmol/L，T2期TSH 1.75(0.52～4.87)μIU/mL;FT3 4.62(3.39～6.38)pmol/L;FT4 13.28(10.34～20.42)pmol/L，T3期TSH 1.93(0.72～5.19)μIU/mL;FT3 4.31(3.14～5.13)pmol/L;FT4 11.16(9.66～16.94)pmol/L。見表1。

表1 正常孕婦各孕期甲狀腺指標TSH、FT3、FT4的參考范圍

2.2 妊娠婦女甲狀腺指標的參考區間不同于正常人群，妊娠各期之間甲狀腺水平也存在明顯差異。見表2。

表2 妊娠婦女各期甲狀腺指標TSH、FT3、FT4與正常人群參考區間的比較

注：正常人群參考范圍來源于衛生部臨床檢驗中心統計數據。1)表示與正常人群參考區間比較有統計學意義(P<0.05)

3 討論

國內外研究表明，妊娠期臨床甲狀腺功能異常會增加妊娠不良結局風險，Abalovich等[10]研究表明，妊娠期臨床甲減發生流產的風險增加60%，我國SU等[11]研究表明，未經治療臨床甲減孕婦的胎兒死亡、流產、循環系統畸形和低體重兒的發生率顯著增加(OR值分別為44.24、13.45、10.44、9.05)。SHEP[12]研究顯示，妊娠婦女血清TSH中位數從早孕期第7周開始較前顯著降低，提示T1期TSH參考范圍的制定可能需要以孕7周為界劃分，早孕4～6周的妊娠婦女與非妊娠婦女比較，TSH水平差異無統計學意義，即妊娠4～6周可采用非孕期的甲狀腺功能參考范圍。北京大學第一醫院內分泌科張楊等[13]研究顯示，在早孕期，分別建立孕4～6周、孕7～14周的血清TSH參考范圍可能更合理。結合本院產檢分娩的實際情況，研究中T1期收集的孕婦資料均為孕7～13+周的數據，T2期收集的孕婦資料均為孕14～27+周的數據，T3期收集的孕婦資料均為孕28～40周的數據。本研究根據美國臨床生化研究院(NACB)推薦標準，采用序貫抽樣方案篩選出符合條件的正常妊娠婦女1 154名，由于部分符合條件的孕婦在初期篩查甲狀腺指標的結果正常后，則不愿意在中、后期或后期再次進行甲狀腺指標檢測，導致中期、后期收集的血清數量不斷減少。本研究共收集到妊娠早、中、晚各期的妊娠婦女血清共2 564份，得出本地區的妊娠期婦女甲狀腺指標TSH的參考值為T1期：0.03～4.21 μIU/mL、T2期：0.52～4.87 μIU/mL、T3期：0.72～5.19 μIU/mL，高于2011年ATA指南首次提出妊娠3期特異的TSH參考值，即妊娠早期0.1～2.5mIU/L、妊娠中期0.2～3.0 mIU/L、妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L，同時又低于指南中列舉中國醫科大學附屬第一醫院(沈陽)、天津醫科大學總醫院和上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院聯合推薦的4組中ROCHE檢測系統中的妊娠婦女血清TSH參考范圍：T1期：0.05～5.17 μIU/mL、T2期：0.39～5.22 μIU/mL、T3期：0.60～6.84 μIU/mL，也不同于許詩君、范建霞等[13]于2015年發表在《中華圍產醫學雜志》的TSH及FT4的ROCHE參考區間：T1期TSH 0.08～4.12 μIU/mL;FT4 12.9～19.88 pmol/L, T2期TSH 0.43～4.04 μIU/mL;FT4 10.40～15.91 pmol/L, T3期TSH 0.67～5.65 μIU/mL;FT 49.46～14.31 pmol/L,因此建立本地區的孕婦孕期甲狀腺指標參考區間是有必要的。

中華醫學會在2012年頒布的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》中指出本單位或者本地區需要建立妊娠早、中、晚期特異的血清甲狀腺功能指標參考值用于診斷妊娠期甲狀腺功能異常。本研究得出孕婦各期的參考區間不同于正常人群且妊娠各期之間甲狀腺水平也存在明顯差異(見表2)，同時與文獻報道不同地區孕婦甲狀腺指標的參考值有一定的差異[14-17]，因此建立本地區正常孕婦早、中、晚孕期甲狀腺指標的參考區間具有臨床意義。