腫瘤微環境在肝癌發生發展中的作用

李朝英

（北京蛋白質組研究中心，北京 102206）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是高度惡性腫瘤。在過去的研究中，人們發現了肝癌的主要誘因：乙型肝炎病毒及丙肝病毒感染、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪肝等。盡管不同誘因相關的肝癌呈地域分布，但大多數肝癌的發病都具有共同的特點：由慢性炎癥、肝纖維化、肝損傷等基礎上發展而來。隨著對腫瘤微環境的研究不斷深入，人們越來越認識到，HCC可能是肝細胞在炎性微環境因素的持續作用下發生癌變的結果。

1 肝癌腫瘤微環境的主要組成及其作用

肝細胞癌微環境的組成包括細胞和非細胞兩個部分。

細胞部分包括：肝星形細胞、成纖維細胞、免疫細胞（調節T細胞、細胞毒性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞）和內皮細胞等。其中肝星型細胞通過誘導調節性T細胞和來源于骨髓的抑制性細胞為肝癌細胞提供免疫抑制環境；癌相關的成纖維細胞可以通過分泌多種生長因子、細胞因子和趨化因子促進腫瘤細胞的生長和增殖；作為肝臟特異的巨噬細胞，kupffer細胞分泌大量的骨橋蛋白，在各種炎性反應、腫瘤發展和轉移相關的信號中發揮重要作用[1]。

非細胞部分包括：細胞外基質（ECM）、蛋白水解酶（基質金屬蛋白酶或MMP）、生長因子、細胞因子及環境因素等。ECM是肝臟維持其正常構造的必須結構。大部分肝癌患者都伴有肝硬化，表面ECM異常增加對肝癌進程具有促進作用；而肝癌細胞內和肝癌微環境中細胞因子和環境因素則能夠決定肝癌的譜系形成：程序性壞死相關的肝細胞因子微環境決定肝癌膽管癌的發生，而凋亡相關的微環境決定了肝細胞癌的發生[2]。

2 新的腫瘤微環境因素在肝癌發生中的作用

許多新的微環境因素已經顯示在HCC進展中具有同樣顯著但以前未被認識到的作用，包括飲食、胃腸道（GIT）菌群和循環微泡等，這些因素在HCC發病機制中也越來越重要。除了已經確立的黃曲霉毒素B1在HCC的促進作用外，其他食物和營養物質也可能影響肝癌的發生。實驗證明，飲食或遺傳性肥胖是小鼠中有效的肝腫瘤啟動子，肥胖促使白細胞介素6和腫瘤壞死因子的產生增加，并導致肝臟炎癥和致癌轉錄因子STAT3的激活[3]。高脂飲食也可能與胃腸道菌群的改變有關，改變的胃腸道菌群可能增加胃腸道黏膜的通透性使一些炎癥產物比如細菌脂多糖、脫氧膽酸進入門靜脈循環，進而改變肝臟的炎癥狀態驅動HCC的進展；而消化道菌群中的螺旋桿菌能夠通過慢些炎癥促進化學和病毒致癌的小鼠中HCC的發病和病情進展[4-5]。微囊泡作為細胞信號的載體也參與了肝癌的發生，如外泌體可以通過上調四跨膜蛋白超家族分子（tetraspanins，一類已知促進血管生成的磷脂膜分子）來促進腫瘤的侵襲和轉移[6]。

3 針對肝癌微環境的治療進展

由于腫瘤微環境在HCC的發生發展中發揮了重要作用，通過明確微環境在HCC中的作用，就能夠以多種方式靶向HCC，從而協同降低肝癌的進展和擴散。目前針對肝癌微環境中血管生成和炎癥通路的靶向藥物，除了已被批準用于臨床治療的索拉非尼、瑞戈非尼（regorafenib）和樂伐替尼外，多種其他靶向藥物也都處于不同的臨床實驗階段[7]。對腫瘤的免疫反應是由腫瘤的抗原性和癌組織的微環境之間的平衡決定的，HCC微環境中的免疫抑制作用可能導致對免疫治療的抵抗，而腫瘤微環境的改變可能會恢復正常的抗癌能力。針對肝癌的免疫治療方面也取得了顯著進展，Nivolumab、Keytrude、Atezolizumab等免疫檢查點藥物先后被FDA批準用于治療肝癌。

腫瘤微環境在HCC的發生、進展、侵襲、轉移等各種進程中都起到了重要作用。目前普遍認為，細胞外基質也是腫瘤的一部分，而不是僅僅是被動的支持腫瘤的物理結構。基于上述理解，正在積極開發針對基質組分及其與HCC細胞的相互作用的治療策略。通過抑制生長因子受體阻斷腫瘤與微環境中基質的相互作用已成為治療晚期肝癌的標準方法。更好地理解微環境和腫瘤細胞之間的相互作用對于鑒定HCC特性和開發新的有效的治療方法至關重要，并有助于改善HCC的診斷、治療和預后，提高晚期HCC患者的生存率。