丙酸血癥同胞2例診斷及誤診分析

吉學元*

（文山州人民醫院兒科，云南 文山 663099）

1 病例報告

1.1 例1：患兒女，11個月，因半個月內反復抽搐5次于2012年10月第1次入院，入院查體：T 37.4 ℃，P 116次/分，R 28次/分，神志、精神狀態、心肺腹及神經系統查體無異常發現。入院后血常規、肝腎功能、血氣分析、頭顱CT均無異常發現。腦電圖示：局灶性癇樣放電。后予“丙戊酸鈉口服液”抗癲癇治療，住院4 d后無抽搐出院。當年12月份，母親帶患兒“做客”，進食了些肉類后因“嘔吐1 d，昏迷半天”第2次入院，入院查體：體溫不升，P 156次/分，R 56次/分，血壓50/35 mm Hg，深昏迷狀，重度脫水征，全身皮膚干燥、彈性差、眼眶凹陷、口唇干燥、舌津液少，顏面、口唇蒼白，頸無抵抗，雙肺呼吸音粗，無干濕啰音，心音低鈍，未聞及心臟雜音，腹軟，肝脾未觸及腫大，四肢松軟，肢端涼，入院隨機血糖24 mmol/L，血常規示：WBC 26.2×109/L，N% 69.3%，L% 26%，Hb 122 g/L，PLT 430×109/L；尿分析示：酮體++++，動脈血氣分析示：二氧化碳結合力4.6 mmol/L，碳酸氫根4.1 mmol/L，pH 7.04，葡萄糖21.9 mmol/L；血生化檢查肝功能、腎功能、電解質、心肌酶無明顯異常，二氧化碳結合力3.3 mmol/L，靜脈血糖18.65 mmol/L，頭顱CT示：雙側腦室旁腦白質淺淡低密度影，頭顱MRI示：雙側小腦、雙側基底節區、雙側腦室片白質區多發異常信號影，腦電圖無異常發現。糖尿病相關檢查C肽、糖尿病自身抗體、胰島細胞功能檢查無明顯異常。入院后積極擴容、補液、降糖、糾酸“頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉”抗感染等治療，患兒入院6 h后血糖控制在7～9.3 mmol/L，神志轉清，無再次嘔吐，入院第2日患兒精神可，吃奶明顯增多，尿量1000 mL/d左右，餐前血糖波動在7.8～11 mmol/L，餐后血糖6 mmol/L左右，復查血常規示：WBC 9.98×109/L，N% 86.6%，L% 10.2%，Hb 103 g/L，PLT 297×109/L；后患兒病情逐日好轉，住院1周后尿酮已陰性，家長辦理出院，出院后繼續“丙戊酸鈉口服液”口服抗癲癇治療，出院當天下午昆明金域檢驗血串聯質譜回報示：檢測結果示：丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高，伴游離肉堿降低，提示甲基丙二酸血癥或丙酸血癥，留尿進行有機酸綜合分析后診斷為：丙酸血癥。其父母共同完善串聯質譜檢查，患兒父親檢出多種氨基酸缺乏，囑低蛋白飲食并到上級醫院進一步診治。但因家庭原因，家長未遵醫囑執行。2013年6月患兒因咳嗽5 d、氣促半天第3次入院，入院后查體：T 36.7 ℃，P 147次/分，R 38次/分，精神差，口唇蒼白，呼吸深大，雙肺聞及散在痰鳴音及少許干啰音，入院隨機血糖5.7 mmol/L，血氣分析示：pH 7.17，碳酸氫根5.5 mmol/L，剩余堿-20.7 mmol/L，入院后予吸氧、糾酸、抗感染等治療，入院第2天患兒出現多次抽搐，后逐漸轉入昏迷狀態，血糖最高至18.3 mmol/L，血壓最高至110/60 mm Hg，伴電解質紊亂，經積極降糖、調整補液、抗感染等治療，患兒酸中毒表現難以完全糾正，且出現嘔吐咖啡渣樣物、呼吸不規則、深昏迷等表現，入院第3天家長簽字放棄治療出院后患兒死亡。

1.2 例2：患兒男，為例1小弟，6個月，因半天來抽搐2次于2014年12月入院，入院查體：T 37.9 ℃，P 152次/分，R 48次/分，神志清楚，精神稍差，雙側瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，對光反射靈敏，咽充血，頸軟，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心腹及神經系統查體無異常發現，入院后血糖、血常規、肝功能、腎功能、電解質、心肌酶、頭顱CT、腦電圖均無異常發現，血串聯質譜示：丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值顯著升高，提示甲基丙二酸血癥或丙酸血癥，鑒于患兒胞姐已明確診斷為丙酸血癥及患兒病情穩定，建議減少蛋白攝入，補充維生素B12，定期隨訪。完善尿液有機酸綜合分析并請省級專家會診后診斷為：丙酸血癥，建議停止魚、蛋、肉、奶包括母乳在內的天然蛋白攝入，建議特殊奶粉（不含支鏈氨基酸奶粉）與部分母乳或奶粉按2∶1比例混合食用，蛋白攝入量2～2.5 g/（kg·d），補充生物素10～20 mg/d，糾正酸中毒，糾正高血氨等代謝紊亂，保證足夠的水分和熱卡，左卡尼汀1～2 g/d治療。患兒出院后家長自行草藥治療（具體不詳）抽搐仍時有反復，持續一段時間后近7個月無再次抽搐。2016年4月，家長帶患兒“做客”過程中部分親戚給患兒喂了些魚、蛋類后，第2天即因“嘔吐、精神萎靡”第2次入院治療。入院查體：T 36.2 ℃，P 136次/分，R 38次/分，血壓76/40 mm Hg，精神萎靡、重度脫水征，全身皮膚干燥、彈性差、眼眶明顯凹陷、口唇干燥、無舌津液，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射遲鈍，咽充血，雙肺呼吸音粗，四肢松軟，雙膝反射、雙下肢病理征均未引出，心腹查體無異常。入院后血氣分析示：pH 7.48，PCO216 mm Hg，葡萄糖4.5 mmol/L，乳酸2.6 mmol/L，碳酸氫根12.4 mmol/L，剩余堿-10.1 mmol/L，降鈣素原0.05 ng/mL，血脂示：膽固醇、三酰甘油輕度升高，血常規示：WBC 2.35×109/L，N% 20.1%，L% 74.4%，Hb 83.8 g/L，PLT 156×109/L；肝功能、腎功能、心肌酶無異常，入院后積極擴容、補液等治療，患兒入院第2天脫水糾正，精神稍好轉，入院第6天脫水糾正、復查血氣、血生化示電解質、酸堿平衡紊亂完全糾正，病情明顯好轉出院，出院后家長遵從上次遠程專家會診建議喂養，患兒現無再次抽搐出現，隨訪智力、體格發育無明顯異常。

2 討 論

1961年Cbilds等首先報道1例嬰兒具有發作性酮癥酸中毒、蛋白質不耐受及血甘氨酸顯著升高，當時命名為“酮性高甘氨酸血癥”，后經分析證實為丙酸血癥。臨床特點是生后早期出現反復發作性酮性酸中毒，可伴中性粒細胞和血小板減少、嚴重智力低下和神經系統異常體征，根據生物素治療效果可將本病分為生物素有效和無效兩型[1]。

本病為常染色體隱性遺傳。是丙酸分解代謝過程中的1種遺傳性缺陷，由于丙酰輔酶A羧化酶缺乏，丙酰輔酶A不能進一步代謝，成為丙酸積留體內，并大量由尿排出。患者血、尿、腦脊液中丙酸均增多。患者對丙酰輔酶A前體-異亮、甲硫、蘇氨酸以及蛋白質產生不耐受。另外，由于大量有機酸和輔酶A酯直接抑制氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ活性或抑制肝內N-乙酰谷氨酸合成，造成排氨障礙，產生高氨血癥，抑制尿素生成。尿中有異常代謝產物，如丙酰甘氨酸、甲基檸檬酸、α羥丙酸、甲基巴豆酸、甲基巴豆酰甘氨酸等。丙酸代謝產物產生長鏈酮體，故有長鏈酮尿癥。也可有高氨血癥、低血糖癥等代謝紊亂。即本病由于體內大量丙酰輔酶A、丙酸及其代謝產物異常蓄積，導致一系列生化與神經系統障礙[2]。據報道，本病發病率根據人種不同，發病率在1∶1000～1∶100000[3]。我國尚無相關報道。由于酶缺陷程度不同，臨床表現差異較大，多數出生時正常，后逐漸出現嘔吐、嗜睡、抽搐、肌張力異常、酮癥或低血糖等表現，起病越早，病情越重，病死率越高[4]。而嬰兒或幼兒開始起病者，多表現為喂養困難、發育落后、肌張力低下、抽搐等，常因感染、饑餓、發熱、高蛋白飲食等原因誘發。因該類患者臨床表現形式多樣，無特異性體征或特點，以酮癥酸中毒起病者與糖尿病患者的癥狀、體征及實驗室檢查結果存在重疊、交叉；喂養困難、發育落后、肌張力異常者與“腦性癱瘓”患者有時難以鑒別；而因感染誘發抽搐者往往可能首先考慮“中樞神經系統感染”，如無明確家族史，在基層醫院，因本類患者不多，檢查手段及臨床經驗有限，入院后該類患兒往往會“被糖尿病、被腦癱或被顱內感染”。本文同胞2例中，姐姐一開始即被診斷為普通“癲癇”患者，予口服“丙戊酸鈉口服液”治療，而該藥可能導致患兒體內產生更多酸性代謝產物，加重病情。跟本地處在邊疆、既往未見過該類病例、臨床醫師知識面窄有關，而在弟弟發病后，因已總結了一些經驗，經過查閱相關資料、請省級醫院專家會診等方式，積極幫助家長調整患兒飲食、加用生物素等治療，取得了較好療效。近年來，由于氣相色譜/質譜聯用分析有機酸檢測技術的應用，大大提高了本病的早期診斷率。但因丙酸積聚亦可見于甲基丙二酸代謝缺陷患者，故酶活性測定才能最終確診。患者白細胞或培養的成纖維細胞丙酰輔酶A羧化酶活性明顯降低，為一般正常人的1%～15%，不能將C14標記的丙酸變為二氧化碳[5]。而隨著現代醫學技術的發展，更為先進的基因診斷技術已開始應用于產前檢測，本病除了傳統的飲食療法、左旋肉堿促進酸性產物代謝、排泄及降血氨藥物的使用外，肝移植也開始應用于臨床。相信隨著醫療技術的發展、本類病例報道的增多以及臨床醫師對本病的認識深入，今后更多患兒會得到更早的診斷及合理治療。

總之，本病無顯著臨床特點，臨床遇到抽搐、喂養困難、肌張力異常、酸中毒表現等患者時應注意排除此類患者。隨著診斷技術的提高，臨床發現病例年齡必然越來越小，為患兒的早治療提供了機會，預后可能會得到根本性改善。而患兒預后取決于病理分型、診斷早晚與長期治療三方面，為提高患兒的生存率、生活質量，基層醫院可積極借助引進的第三方檢查、診斷及治療技術，提高本病的認識，做到早發現、早治療。而隨著發病機制及診斷、治療的更深入研究，必將為本病患者提供更多、更有效的治療方法。