特發性膜性腎病診治進展

【摘 要】特發性膜性腎病（IMN）近年來患病率逐漸升高，其病因及發病機制尚不明確。明確診斷IMN不僅需要腎穿刺活檢，更需要結合患者病史及實驗室檢查，排除繼發性膜性腎病（SMN）。KDIGO指南推薦對于需要激素及免疫抑制劑治療的IMN，初始治療首選激素聯合環磷酰胺（CTX），替代方案可選擇激素聯合神經鈣調蛋白抑制劑（CNI），如環孢素（Cs）或他克莫司（FK506）。IMN患者預后差異較大，其治療應個體化。

【關鍵詞】特發性膜性腎病;診斷;鑒別診斷;治療

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）根據病因可分為特發性膜性腎病（Idiopathlic membranous nephropathy，IMN）及繼發性膜性腎病（secondary membranous nephropathy，SMN），患病率較高，在我國成人腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）的常見病因中約占20%[1]。IMN屬于原發性膜性腎病，其發病原因及發病機制至今尚不明確。IMN好發于中老年，男性多見，起病隱匿，約80%表現為腎病綜合征，其余則癥狀不典型，且激素敏感性較差，預后差異大。近年來，腎活檢資料顯示，IMN的患病率呈逐年上升趨勢。本文就IMN近年來的診治進展作簡要綜述。

1 IMN的診斷及鑒別診斷

1.1 MN病理特點

膜性腎病屬于病理學診斷，其病理特點：光鏡下腎小球基底膜（glomemlar basement membrane，GBM）彌漫性增厚，可伴釘突形成，IgG和C3呈顆粒狀沿腎小球毛細血管壁沉積;電鏡下早期可見GBM上皮側有排列整齊的電子致密物，常伴有廣泛足突融合[2]。

1.2 根據病理特點鑒別IMN與SMN

腎活檢病理結果對鑒別MN是特發性還是繼發性，也具有一定的參考價值。有研究顯示，IMN患者的腎活檢病理，毛細血管壁沉積物中IgG其亞單位以IgG4為主[3]，而SMN毛細血管壁沉積物則以IgG1、IgG2 和IgG3為主[4]。

1.3 根據病因鑒別IMN與SMN

IMN的診斷則要在排除SMN的基礎上方能成立。腎臟作為最常受累的靶器官，臨床上多種疾病或多或少會引起腎組織損傷，有些疾病導致的腎小球基底膜受損，則可形成SMN。其次，人類社會發展進程中造成的環境污染，在某種程度上與繼發性MN的發病也存在著千絲萬縷的關系。

在SMN的常見病因中，自身免疫性疾病約占73.3%[5]，如臨床上常見的系統性紅斑狼瘡、ANCA相關性血管炎、類風濕性關節炎、干燥綜合征等。對于擬診膜性腎病的患者，尤其老年患者，則要注意排除腫瘤、多發性骨髓瘤等繼發性因素。杜園園等[6]研究指出，腫瘤引起的腎損傷中，膜性腎病為最常見的病理類型，約占44%-69%。多種重金屬造成的環境污染均可引發腎臟損傷，其中不乏SMN。[7]由此可見，診斷IMN須與SMN鑒別，排除上述繼發性因素后，方可診斷IMN。

1.4 根據實驗室檢查鑒別IMN與SMN

近年來，M-型磷脂酶A2 受體（ M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R）作為新的足細胞抗原逐漸被人類認知。2009年Beck等[8]在IMN患者血清中檢測到抗-PLA2R抗體，且發現該抗體亞型主要為IgG4。對于IMN患者，抗-PLA2R抗體血清學檢測的靈敏度約為70%，而其特異性則高達100%。可見抗-PLA2R抗體作為鑒別IMN與SMN的生物學標志物具有重要意義，目前在臨床上被廣泛應用。魯歡[9]等研究亦發現，抗-PLA2R抗體可用于IMN與非IMN的鑒別診斷，且在治療前、治療過程中及治療結束時，檢測IMN患者血清中抗-PLA2R抗體水平，對于判斷疾病的進展趨勢及預后有重要意義。

2 IMN的治療進展

2.1 一般支持治療

對于確診為IMN的患者均應接受有效的一般支持治療，包括：

（1）低鈉、優質低蛋白飲食（1～1.5g/kg/d），必要時可靜脈輸入白蛋白，通過提高血漿膠體滲透壓及有效循環血量，達到利尿的作用，進而減輕水腫。

（2）嚴格控制血壓，首選血管緊張素酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，不僅可降低血壓，亦有減少蛋白尿的作用。在應用ACEI和（或）ARB期間，應密切檢測患者腎功能及血鉀水平，若血肌酐較用藥前顯著升高或血鉀升高，應停用ACEI、ARB;其次初診時腎功能明顯降低者，不宜應用ACEI、ARB。亦可選用利尿劑、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑等聯合降壓。

（3）控制血脂水平，可選用他汀類或貝特類藥物。

2.2 激素及免疫抑制劑治療

對于需要激素、免疫抑制劑治療的IMN，不推薦使用激素單一療法或嗎替麥考酚酯（mycophenloate mofetil，MMF）單一療法，初始治療推薦激素聯合免疫抑制劑治療[10]。

KIDIGO指南推薦IMN初始治療首選糖皮質激素聯合環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）[10]，臨床研究發現糖皮質激素聯合CTX治療IMN，可有效誘導緩解，降低ESRD的發生率。Iha等[11]研究結果顯示，經激素聯合CTX治療的IMN患者，其臨床緩解率顯著高于對照組。王曉明等[12]對104例腎活檢確診為IMN的患者進行隨機對照研究，發現復方α酮酸聯合糖皮質激素、CTX治療IMN，能有效降低患者蛋白尿，改善患者的低蛋白血癥，降低血管栓塞風險及浮腫發生率。

接受激素聯合CTX進行初始治療的IMN患者，至少完成6個月以上的周期性治療，經規律治療6個月以上病情無緩解，推薦至少再持續治療6個月才考慮治療方案無效[9]。在使用激素聯合CTX治療前，應嚴格掌握其禁忌癥。對于符合激素聯合免疫抑制劑初始治療標準的IMN患者，如拒絕使用CTX，或存在禁忌癥，或經CTX聯合激素初始治療無效者，可考慮使用神經鈣調蛋白抑制劑（nerve calmodulin inhibitors，CNI）治療，常用的有環孢素（cyclosporin，Cs）與他克莫司（FK506）。有研究顯示，對于其他免疫抑制劑不敏感的IMN患者，往往對CNI有較高敏感性。國內一項多中心隨機對照研究[13]發現，Cs聯合糖皮質激素治療IMN，其總緩解率明顯高于CTX聯合糖皮質激素。但Goumenos等[14]研究發現Cs聯合糖皮質激素治療IMN復發率相對CTX較高。其他免疫抑制劑如霉酚酸酯（MMF）、利妥昔單抗（抗CD20單抗）、合成的促腎上腺皮質激素（ACTH）及中藥雷公藤多苷等對IMN有一定程度療效，但其長期疾病緩解率有待進一步證實。

3 結語

綜上所述，IMN的診斷必須是在腎活檢確診為MN，且結合患者病史、實驗室檢查等逐一排除多種繼發性因素之后，才能確診。2012年KDIGO腎小球腎炎指南及國內外大量循證醫學資料，為IMN的臨床治療提供了依據及指導。但我們也不能完全照搬指南制定臨床治療措施，應根據患者個體差異性制定個體化方案。而且，目前IMN的發病機制尚不十分明確，應與時俱進，根據實際情況制定最有效、經濟消耗最低的治療方案。

參考文獻

[1]蔡廣研.特發性膜性腎病的診治進展[J].北京醫學，2012，34，（4）：246-247.

[2]陸再英，鐘南山.內科學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2008，516.

[3]Doit，Mayumim，Kanatsuk，et al.Distribution of IgG subclasses in membranous nephropathy [J].Clin Exp Immunol，1984，58（1） ：57-62.

[4]Haas M.IgG subclass deposits in glomeruli of lupus and nonlupus membranous nephropathies[J].Am J Kidney Dis，1994，23（3）： 358-364.

[5]Ponticelli C， Passerini P. Can prognostic factors assist therapeutic decisions in idiopathic membranous nephropathy？[J]. Journal of Nephrology， 2010，23f2：156-163.

[6]杜園園，陳棋軒，姜雪等.干燥綜合癥繼發膜性腎病的臨床病理分析[c].浙江省內科學學術年會青年醫師論壇暨內科常見病規范化診療國家級學習班，2014.

[7]孫賢，趙湘，陸建紅，等.環境污染與腎臟疾病[J].國際泌尿系統雜志，2015，35（3）：479-482.

[8]Beck LHJR，Bonegio RG，Lambeaug，et al.M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy[J].N Engl J Med，2009，361（1）：11-21.

[9]魯歡，湯水福，陳剛毅，等.血清抗M型磷脂酶A2 受體抗體對成年人特發性膜性腎病診治的指導作用[J].中國全科醫學，2016，（14）：1647-1652.

[10]KIDIGO guidelines.Chapter 7： Idiopathic membranous nephropathy[J].Kidney Int Suppl，2012，sS2： 186-197.

[1]Jha V，Ganguli A，Saha TK，et al.A randomized，controlled trial of steriods and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic memberanous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2007，18（6）：1899-1904.

[12]王曉明，高妍婷，馮婷，孫燕，李振江.復方α酮酸聯合糖皮質激素、環磷酰胺在膜性腎病患者早期應用的臨床研究[J].臨床醫學研究與實踐，2016，（17）：9-11.

[13]Chen M， Li H， Li X Y， et al. Tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of nephrotic idiopathic membranous nephropathy： a multicenter randomized controlled trial [J].Am J Med Sci，2010，339（3）：233-238.

[14]Goumenos DS，Katopodis KP， Passadakis P，et al.Corticosteriod and ciclosporin A in idiopathic membranous nephropathy：higher remission rates of nephrotic sysdrome and less adverse reactions than after traditional treatment with cytotoxic drugs[J].Am J Nephrol，2007，27（3）：226-231.