抗精神病藥在精神分裂癥表觀遺傳調控中的研究進展☆

張中華 庾光丹 肖嵐

* 中國人民解放軍第九十一中心醫院 全軍精神疾病防治研究所（焦作 454003）

△ 陸軍軍醫大學（原第三軍醫大學）組織胚胎學教研室，重慶市神經生物學重點實驗室

精神分裂癥是受基因和環境因素雙重影響的復雜精神疾病。精神分裂癥易感基因的遺傳缺陷和表觀遺傳調控分子相互作用可導致疾病發生。目前已知表觀遺傳調控紊亂主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾異常以及微小RNA（microRNA，miRNA）表達失調等。理論上，表觀遺傳修飾具有動態性和可逆性。因此，抗精神病藥作為精神分裂癥的主要治療手段，可能通過調節易感基因的表觀遺傳修飾來改善精神分裂癥。目前，臨床和動物實驗研究發現，抗精神病藥可改變基因的表觀遺傳修飾狀態[1]。本文總結精神分裂癥患者的表觀遺傳學變化及抗精神病藥對表觀遺傳調控的影響，旨在討論藥物和疾病對表觀遺傳的共同影響，為進一步理解精神分裂癥患者表觀遺傳調控異常提供理論支持。

1 精神分裂癥遺傳缺陷與表觀遺傳調控

精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，癥狀通常表現為妄想和幻覺等陽性癥狀，情感淡漠和言語貧乏等陰性癥狀，以及認知功能缺陷。目前，研究發現抗精神病藥可以顯著改善這些癥狀[2]。然而，解析精神分裂癥的病因和發病機制，開發更有效和可接受的治療方法仍然是現代醫學面臨的嚴峻挑戰。近年來，越來越多研究不斷鑒定出大量精神分裂癥易感基因[3]。最新全基因組關聯研究進一步發現超過100個不同的精神分裂癥相關遺傳位點[4]。此外，基因組分析以及外顯子測序研究還鑒定出一些罕見的單核苷酸多態性、拷貝數多態性和DNA片段插入/缺失[5]。這些結果充分證明：遺傳缺陷是精神分裂癥發生的重要原因之一。

然而，DNA水平的遺傳缺陷如何導致疾病發生呢？以基因單核苷酸多態性為例，如果基因錯義突變發生在基因編碼區，那么這樣的突變可能影響蛋白結構和功能。如果錯義突變導致終止密碼插入或者破壞基因選擇性剪切位點，則會造成非常嚴重的影響[6]。如果突變發生在順式作用元件上（啟動子、增強子），則可能改變染色質上轉錄因子的結合位點，進而影響染色質的可及性和基因的轉錄調控[7]。因此，遺傳缺陷可能通過與表觀遺傳調控的協同作用導致病理改變。

2 精神分裂癥相關的表觀遺傳改變

精神分裂癥發生與易感基因的表觀調控紊亂密切關聯，其中易感基因的表觀遺傳調控方式主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾異常以及miRNA表達失調等。首先，DNA甲基化受一系列DNA甲基轉移酶和去甲基酶調控。研究參與調控DNA甲基化的酶中，有的具有精神分裂癥相關遺傳突變，例如DNA甲基轉移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）[8]； 而有的酶在精神分裂癥患者腦內出現表達異常，例如5-甲基胞嘧啶四環素雙加氧酶 1（tet methylcytosine dioxygenase 1，TET1）[9]。 而且，精神分裂癥患者腦內存在大量易感基因的DNA甲基化異常[10]。這提示精神分裂癥易感基因的DNA甲基化異常與精神分裂癥發生密切相關。其次，組蛋白修飾包括磷酸化、泛素化、乙酰化和去乙酰化、甲基化和去甲基化等。研究發現大量精神分裂癥易感基因啟動子區組蛋白修飾（乙酰化）出現顯著異常[11]。最新的正電子成像（positron emission tomography，PET）結果顯示，精神分裂癥患者多個腦區中組蛋白去乙酰化酶表達異常[12]，提示腦內組蛋白修飾異常與精神分裂癥發生密切相關。最后，大量miRNA表達失調也是精神分裂癥的重要特點[13]。由于miRNA對大腦神經突觸連接的重要調控作用[14]，miRNA失調對精神分裂癥發生具有重要影響。

3 抗精神病藥與精神分裂癥表觀遺傳修飾

目前的抗精神病藥主要可改善精神分裂癥陽性癥狀，包括妄想、幻覺和思維紊亂。這些抗精神病藥大多為多巴胺 2 型受體（dopamine receptor D2，DRD2）的拮抗劑，對其他類型受體（如5-羥色胺受體等）也具有不同作用。抗精神病藥作為主要治療手段已有超過50年的歷史，但是由于精神分裂癥患者病理生理情況不同以及遺傳缺陷的巨大差異，目前抗精神病藥的發展仍然面臨巨大挑戰。

表觀遺傳修飾具有很高的動態可逆性，這為使用抗精神病藥干預疾病發生發展過程中表觀遺傳調控紊亂提供了很好的機會。近年來，大量藥物表觀遺傳學研究揭示了藥物對表觀遺傳調控的作用以及不同患者對藥物反應的差異性。越來越多動物模型和臨床研究發現，第一代抗精神病藥（如氟哌啶醇等）和第二代抗精神病藥（如氯氮平、利培酮、奧氮平和喹硫平等）都可以調控表觀遺傳修飾的狀態[1]。

3.1 抗精神病藥與DNA甲基化最近的研究發現抗精神病藥可以改變精神分裂癥易感基因啟動子區域的DNA甲基化水平[15]。然而，精神分裂癥患者腦內DNA甲基化修飾與抗精神病藥作用是雙向的調控關系：一方面抗精神病藥可以改變易感基因的DNA甲基化水平；另一方面，精神分裂癥發病所致的DNA甲基化異常可影響抗精神病藥治療效果[16]。就抗精神病藥對易感基因的DNA甲基化影響而言，研究發現抗精神病藥可調控某些特殊精神分裂癥易感基因的DNA甲基化，這些基因廣泛涉及5-羥色胺能、多巴胺能、γ-氨基丁酸能系統[17]。例如，喹硫平可降低5-羥色胺轉運體基因（Slc6a4）啟動子區域的甲基化水平[18]；奧氮平可顯著增加參與多巴胺轉運、代謝和受體結合相關功能的17個基因啟動子區甲基化水平[19]；氯氮平可降低Reln、Gad1和Bdnf等基因的啟動子區甲基化水平[15]。研究發現抗精神病藥還可通過改變DNA甲基化修飾酶 （如DNA甲基轉移酶）的表達量，導致大量基因過度甲基化[20]。另外，研究發現患者唾液和外周血中DNA甲基化水平與大腦DNA甲基化水平密切關聯[21]，因此，患者唾液和外周血液樣本為研究DNA甲基化提供了很好的切入點。研究發現氟哌啶醇可以導致精神分裂癥患者外周血白細胞整體DNA甲基化水平增加[22]，提示外周血中DNA甲基化改變也可能指示抗精神病藥反應。

3.2 抗精神病藥與組蛋白修飾研究發現第一代抗精神病藥中，氟哌啶醇可以增加紋狀體區組蛋白3的磷酸化水平，促進基因轉錄[23]；舒必利可以增加小鼠前額葉皮質中Reln和Gad67基因啟動子區組蛋白H3的乙酰化水平[24]。而第二代抗精神病藥中，氯氮平可以增加小鼠前額葉皮質和紋狀體中Gad67基因啟動子區組蛋白乙酰化和甲基化，最終激活Gad67轉錄[25]；氯氮平還可以上調小鼠前額葉皮質和海馬中組蛋白甲基轉移酶的表達[26]。此外，長期使用第二代抗精神病藥可選擇性地上調人和小鼠前額葉皮質中Hdac2基因的表達[27]，而Hdac2基因可調控代謝型谷氨酸受體。有研究報道，第二代抗精神病藥可以通過降低mGlu2基因啟動子區的組蛋白乙酰化水平，進而下調mGlu2表達[28]。這些結果提示抗精神病藥對精神分裂癥患者腦內相關易感基因的組蛋白修飾具有顯著影響。

3.3 抗精神病藥與miRNA研究發現第一代抗精神病藥氟哌啶醇可以上調精神分裂癥患者腦內miR-199a、miR-346和miR-128a表達水平[29]。而第二代抗精神病藥（如奧氮平、喹硫平、利培酮和齊拉西酮）可以下調miR-181b的表達，并且這些藥物對miR-181b的下調作用與精神分裂癥陰性癥狀改善顯著關聯[30]。此外，Pharmaco-miR在線數據庫主要用于分析miRNA表達和抗精神病藥功能。最近的研究利用這一數據庫系統比較精神分裂癥患者腦內表達失調的miRNA和受抗精神病藥調控的miRNA發現，精神分裂癥患者腦內異常表達的miRNA，同時也受抗精神病藥調控[31]。而且，研究發現這些受抗精神病藥（氟哌啶醇、奧氮平和氯氮平）調控的miRNA可能通過其下游的靶mRNA介導藥物效果[32]。此外，奧氮平和氯氮平所調控的miRNA下游靶mRNA大量富集在營養代謝性疾病中[33]，提示這類抗精神病藥也可能因影響miRNA，而造成代謝障礙等副反應。

4 問題與展望

本文初步總結抗精神病藥如何影響與精神分裂癥密切關聯的表觀遺傳調控。但是，目前仍然有幾個問題不清楚。第一，由于精神分裂癥發生發展和抗精神病藥的使用都可影響表觀遺傳調控，那么患者腦內的表觀遺傳修飾變化是來自疾病發展，還是來自藥物反應，這一點仍不清楚。因此，針對臨床無用藥經歷的精神分裂癥患者開展研究，在抗精神病藥治療過程中進行隨訪檢測，更細致地分析藥物所致表觀遺傳學改變，有望幫助區分疾病所致的表觀遺傳修飾特征與藥物反應。第二，不同表觀遺傳修飾協同調控同一個基因的表達，而同一種表觀調控修飾（如組蛋白甲基化）在不同的基因上調控作用可能不同，甚至相反。這使得解析疾病相關表觀遺傳修飾以及藥物表觀遺傳特點的難度更大。第三，精神分裂癥發病過程中，不僅存在神經元異常，還存在少突膠質細胞等的異常。然而，疾病關聯的表觀遺傳修飾改變和藥物表觀遺傳學是否具有細胞特異性，這一點并不清楚。綜上所述，解析抗精神病藥對精神分裂癥表觀遺傳調控的影響，可能為我們有針對性地改進藥物治療策略提供理論支持。