瞬目反射異常與神經(jīng)系統(tǒng)疾病☆

應(yīng)黎 王文安

☆ 2018上海市崇明區(qū)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)神經(jīng)病學(xué)

* 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院（上海 202150）

瞬目反射（blink reflex,BF）是一種腦干反射，它的傳導(dǎo)通路涉及三叉神經(jīng)感覺傳入、腦干中間神經(jīng)元的信息傳遞以及面神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳出。任何影響其傳導(dǎo)環(huán)路的病變，特別是累及三叉神經(jīng)、面神經(jīng)和腦干的病變均可出現(xiàn)BF異常。疾病的不同過程，BF也會(huì)有不同表現(xiàn)，臨床上可以用它判斷疾病的狀態(tài)和預(yù)后，尤其是在某些影像上無法證實(shí)有異常的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1 瞬目反射的反射弧及其調(diào)節(jié)

瞬目反射（blink reflex）是一種運(yùn)動(dòng)保護(hù)性動(dòng)作，是個(gè)體對(duì)外界刺激做出的反應(yīng)，此反射的傳入神經(jīng)是三叉神經(jīng)第一分支眶上支，傳出神經(jīng)是面神經(jīng)運(yùn)動(dòng)分支，其中樞傳遞途徑被認(rèn)為是：當(dāng)刺激同側(cè)眶上神經(jīng)時(shí)，其沖動(dòng)沿著三叉神經(jīng)傳入，到達(dá)腦橋內(nèi)三叉神經(jīng)感覺主核和脊束核，在腦橋和延髓內(nèi)經(jīng)過一系列神經(jīng)元之間的傳遞，沖動(dòng)最終到達(dá)同側(cè)和對(duì)側(cè)面神經(jīng)核，再沿著兩側(cè)面神經(jīng)傳出。它的反射弧包括兩個(gè)部分，即早發(fā)反應(yīng)R1和遲發(fā)反應(yīng)R2。當(dāng)刺激同側(cè)眶上神經(jīng)時(shí)，在刺激側(cè)眼可以記錄到R1波和R2波，在對(duì)側(cè)眼僅記錄到 R2波（R2C）（圖 1a,1b[1]）。早發(fā)反應(yīng)R1波被認(rèn)為是三叉神經(jīng)感覺主核和同側(cè)面神經(jīng)核之間的一個(gè)單突觸反射，通常比較穩(wěn)定，重復(fù)性好。R2波通常為多相波，且波形多變，在檢查時(shí)臨床上可見瞬目動(dòng)作。而遲發(fā)反應(yīng)R2波則被認(rèn)為是腦干內(nèi)三叉神經(jīng)脊束核和面神經(jīng)核之間的多個(gè)中間神經(jīng)元多突觸反射（圖1c[1]）。由此可見，凡是三叉神經(jīng)、面神經(jīng)及其在低位腦干通路的病損皆會(huì)導(dǎo)致BR異常，即BR具有定位作用，且其定位的病灶與MRI病灶位置和大小相符。R1的反射通路位于靠近腦干內(nèi)側(cè)縱束，R2潛伏期延長(zhǎng)則是累及下行軸索至脊束核，后者的MRI反映出更大的病灶[2]。BR異?？梢娪谂R床上常見的延髓背外側(cè)綜合征 （Wallenberg syndrome）[3-4]。 也有研究認(rèn)為：高級(jí)認(rèn)知加工能修飾BR反射環(huán)路，BR受高級(jí)皮層調(diào)控。如讓受試者集中注意在眶上部位的刺激可以顯著增加反射的幅度和持續(xù)時(shí)間，并縮短反射的潛伏期[5]。

李潔等[6]檢測(cè)了60例中國(guó)健康人的BR，得到健康中國(guó)人群 BR的正常值范圍是：R1潛伏期是（10.27±0.91）ms、R2（28.79±4.08）ms、R2C（29.06±4.35）ms。 左右刺激沒有差異，男性R1、R2和R2C潛伏期均較女性延長(zhǎng)，且男性R1潛伏期與受試者年齡呈正相關(guān)。

由于BR在疾病診斷中缺乏特異性，不能對(duì)病因作出明確的判斷，且波幅和潛伏期個(gè)體差異大，無法進(jìn)行比較，所以，在臨床中并沒有被普及應(yīng)用，隨著影像學(xué)的迅猛發(fā)展，更是被取而代之，但是，目前仍有不少學(xué)者在各種神經(jīng)系統(tǒng)的疾病中做BR的深度研究，借此判斷神經(jīng)功能的異常。

2 周圍神經(jīng)病與瞬目反射

面神經(jīng)麻痹方面的研究相對(duì)較多。HAH等[7]入組了129例Bell’s麻痹和Ramsay Hunt綜合癥的患者，發(fā)現(xiàn)急性期不能引出BR與3個(gè)月以后House–Brackmann（HB）分級(jí)Ⅲ–Ⅵ（即預(yù)后不佳）呈顯著相關(guān)性。BR的結(jié)果可以作為Bell’s麻痹和Ramsay Hunt綜合征預(yù)后的良好指標(biāo)。國(guó)內(nèi)郭曉賢等[8]分析了發(fā)病7 d以內(nèi)和7～15 d的兩組面神經(jīng)麻痹患者的BR，兩組患者刺激患側(cè)眶上神經(jīng)，R1、R2及R2C潛伏期延長(zhǎng)或波形消失的異常率為100%，故BR檢測(cè)是面神經(jīng)麻痹發(fā)病早期敏感、客觀的指標(biāo)，甚至7 d以內(nèi)的異常檢出陽性率優(yōu)于面神經(jīng)傳導(dǎo)速度。一項(xiàng)回顧分析報(bào)道：在急性多發(fā)性炎性脫髓鞘性神經(jīng)病患者中，臨床出現(xiàn)面神經(jīng)受累的患者BR異常率為80%，無顱神經(jīng)臨床表現(xiàn)的患者也有33%出現(xiàn)BR異常，提示部分患者可能存在臨床下?lián)p害[9]。

神經(jīng)傳導(dǎo)（nerve conduction，NC）是診斷和評(píng)估神經(jīng)脫髓鞘疾病的關(guān)鍵指標(biāo)，但在嚴(yán)重的近端神經(jīng)病變中往往存在封頂效應(yīng)，即復(fù)合肌肉動(dòng)作電位 （compound muscle ac tion potential，CMAP）≤0.5 mV的情況下，不能從軸索損害中檢出脫髓鞘的損害。WANG等[10]對(duì)基因診斷明確的Charcot-Marie-Tooth disease（CMT） 患者行 BR、NC 和神經(jīng)損傷評(píng)分（neuropathy impairment scores，NIS），以脫髓鞘損害為特征的CMT1型BR的R1潛伏期明顯延長(zhǎng)，且與NIS嚴(yán)重程度相關(guān)，即使在尺神經(jīng)CAMP未引出的病例中，相反在以軸索損害為特征的CMT2患者中沒有此效應(yīng)，證明用R1潛伏期檢測(cè)脫髓鞘損害是可靠的。WANG等[11]又比較了BR、NC 和 NIS在 POEMS（polyradiculoneuropathy organomegaly endocrinopathy monoclonal protein -skin changes）和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病 （chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）中的診斷價(jià)值。R1潛伏期延長(zhǎng)出現(xiàn)在65.3%的POEMS和62.1%的CIDP的患者中；R1潛伏期延長(zhǎng)與NC的嚴(yán)重程度，即CMAP的下降幅度呈負(fù)相關(guān)；在尺神經(jīng)CMAP≤0.5 mV的情況下，R1（＞13 ms）有助于脫髓鞘的診斷；R1潛伏期變化與94%的POEMS和60%的CIDP的NIS保持一致。R1潛伏期對(duì)于定義神經(jīng)脫髓鞘，尤其是探測(cè)重癥患者極具診斷價(jià)值[11]。

3 中樞性脫髓鞘疾病與瞬目反射

多發(fā)性硬化 （multiple sclerosis，MS）BR結(jié)果的異常程度與MRI腦干的病灶大小和腦干體積有關(guān)，其R1潛伏期、R2興奮性及興奮性恢復(fù)、前置沖動(dòng)抑制、R1幅度均可表現(xiàn)為不對(duì)稱性，各項(xiàng)指標(biāo)在MS的不同時(shí)期表現(xiàn)不同，R1、R2和R2C潛伏期與病程和疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，R2C與MRI腦干病損相關(guān)[12-13]，因此BR有助于MS的診斷與隨訪。

4 頭痛與瞬目反射

三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié)作為疼痛的一級(jí)感覺神經(jīng)元，接受頭面部的疼痛刺激，同時(shí)與頭面部疼痛敏感組織，如硬腦膜、血管等發(fā)生聯(lián)系，通過三叉神經(jīng)脊髓束將疼痛信號(hào)傳至位于延髓至脊髓頸段的三叉神經(jīng)脊束核，并發(fā)出脊髓丘腦束將疼痛刺激再上傳至感覺中樞丘腦腹后外側(cè)核，及三叉神經(jīng)及中樞的敏化參與了頭痛的發(fā)病機(jī)制。三叉神經(jīng)和低位腦干作為BR的組成部分，自然成為研究者的主要研究對(duì)象。研究的頭痛類型包括偏頭痛、叢集性頭痛、緊張性頭痛、臨睡前頭痛、頸源性頭痛等，之前的研究結(jié)果[14-16]還是頗有爭(zhēng)議，BR的檢測(cè)時(shí)機(jī)有的選在了頭痛發(fā)作期，而有的選在頭痛發(fā)作間期，每組的樣本量幾乎都低于50。僅有一項(xiàng)大樣本（160例）關(guān)于慢性偏頭痛的BR研究，未發(fā)現(xiàn)患者組和對(duì)照組BR各參數(shù)的檢測(cè)結(jié)果有任何差異，沒有證據(jù)能證明慢性偏頭痛患者存在腦干功能的異常[17]。賈紹芳等[18]探討了30例頸源性頭痛患者BR的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)刺激患側(cè)的R1、R2和 R2C潛伏期均延長(zhǎng)，R1波幅下降，提示可能存在三叉神經(jīng)傳入通路功能障礙，認(rèn)為BR應(yīng)用于頸源性頭痛的診斷有一定的價(jià)值。最近，CESARIK等[19]收集了60例不同類型的頭痛患者和30例正常人行BR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)BR異常者出現(xiàn)頭痛的風(fēng)險(xiǎn)較正常者多5.6倍，58%的頭痛患者出現(xiàn)異常BR，單側(cè)異常33.33%，雙側(cè)異常20%，證明了BR通路在頭痛中發(fā)揮作用，但該研究沒有區(qū)分其在不同類型頭痛中所起作用的差別。早期的幾項(xiàng)關(guān)于三叉神經(jīng)痛的研究顯示：異常的BR提示疼痛性三叉神經(jīng)病而非原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的風(fēng)險(xiǎn)增加[20-22]。不僅如此，還有研究發(fā)現(xiàn)：利用電刺激誘發(fā)BR可以治療和預(yù)防頭痛，這種非侵襲性的生物反饋治療副作用小、簡(jiǎn)單又易行。DANIELLE等[23]對(duì)7例叢集性頭痛的患者在頭痛開始階段進(jìn)行間斷性雙側(cè)眶上神經(jīng)刺激，引出BR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)7例患者治療以后頭痛每日發(fā)作次數(shù)及發(fā)作天數(shù)明顯減少，盡管樣本量小、缺少對(duì)照，但仍然是一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)。其可能的機(jī)制是：刺激眶上神經(jīng)的疼痛感受器可以有效抑制節(jié)段性水平的其他引起頭痛的疼痛感受器的信號(hào)傳遞，可能抑制了下行疼痛通路。另一項(xiàng)偏頭痛的研究顯示，通過3個(gè)月每周3次的眶上神經(jīng)刺激能減少頭痛發(fā)作的頻率，其效果與單獨(dú)服用托吡酯治療相當(dāng)，3個(gè)月后BR治療組經(jīng)反復(fù)刺激后的R2波幅有明顯下降，但其下降的程度并不與頭痛發(fā)作頻率減少相關(guān)[24]。筆者認(rèn)為需要進(jìn)一步針對(duì)不同類型的頭痛患者，擴(kuò)大樣本量，采用統(tǒng)一的操作方法，并挖掘更多的參數(shù)加以分析，獲得更穩(wěn)定、有診斷和/或療效觀察價(jià)值的有意義的指標(biāo)。

5 錐體外系疾病與瞬目反射

帕金森病 （Parkinson disease，PD）和多系統(tǒng)萎縮（multisystem atrophy，MSA）屬于一組 a-synuclein 病，區(qū)別在于a-synuclein位于不同部位。進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP）是一種罕見的Tau蛋白病，與PD、MSA有許多共同的臨床特征。三者都是以皮質(zhì)下 （主要是黑質(zhì)和腦干）的多巴胺神經(jīng)元缺失為特征。BR的外部控制包括多巴胺系統(tǒng)和橄欖-小腦環(huán)路。三種疾病的神經(jīng)遞質(zhì)和腦干、脊髓反射的神經(jīng)通路紊亂會(huì)以不同方式影響B(tài)R。SZMIDT-SALKOWSKA等[1]比較了三者的BR潛伏期，無論是同側(cè)還是對(duì)側(cè)，三組R1和R2的平均潛伏期都在正常范圍。PD的R2潛伏期延長(zhǎng)的發(fā)生率較MSA和PSP組高，R1和R2最長(zhǎng)潛伏期也出現(xiàn)在PD組，說明PD較其他組出現(xiàn)更多的BR異常，提示三者在黑質(zhì)紋狀體通路對(duì)基底節(jié)、小腦和腦干環(huán)路的控制差異。

R2恢復(fù)周期比值，即條件性BR R2波幅與非條件性BR R2波幅的比值，常被用來測(cè)量腦干易化性和興奮性，易化性差即導(dǎo)致興奮性增加，這種情況多見于肌張力增高性神經(jīng)疾病。頸部肌張力障礙（cervical dystonia,CD）是指頸部肌肉異常收縮，有時(shí)牽涉到肩部。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為是基底節(jié)功能異常所致，但目前一致認(rèn)為是存在大腦皮層-基底節(jié)-腦干-小腦環(huán)路整合失調(diào)、腦干中間神經(jīng)元興奮性增高、感覺功能異常和神經(jīng)可塑性異常。BR可以作為觀察腦干興奮性增高的一個(gè)窗口。ANTELMI等[25]報(bào)告伴或不伴有震顫的非遺傳性的原發(fā)性CD患者R2恢復(fù)下降程度較正常對(duì)照組均有減少。DYT1和 DYT6是臨床最常見的肌張力障礙，有明確的基因，分別是Torsin A和THAP1。以往研究結(jié)果認(rèn)為CD顯示R2恢復(fù)比值增高，表明腦干高度興奮，SADNICKA等[26]比較了 11例 DYT1和 5例DYT6 BR的R2恢復(fù)比值，研究結(jié)果顯示DYT1而非DYT6與正常對(duì)照組有明顯差異，盡管DYT6也以顱頸肌肉受累，說明不同類型CD腦干中間神經(jīng)元異常興奮并不是一刀切，其復(fù)雜性有待進(jìn)一步探索。

SCIACCA等[27]比較了 PSP、皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal syndrome，CBS）和正常人的 R2恢復(fù)周期，PSP的R2恢復(fù)周期比值明顯高于CBS和正常組，CBS和正常組之間無明顯差異，三組的R1、R2潛伏期無明顯差異，該研究認(rèn)為R2恢復(fù)周期比值可以用來鑒別PSP和CBS。

特發(fā)性震顫（essential tremor,ET）和PD間的相互關(guān)系一直是爭(zhēng)論的話題，部分ET患者可演變成PD，稱之為ET-PD。ET-PD是兩種疾病偶然的重合還是兩種疾病之間存在必然聯(lián)系，目前仍然不明確。18%的ET可表現(xiàn)為靜止性震顫，而靜止性震顫又是PD的典型癥狀，具有靜止性震顫的ET患者目前稱之為ET疊加癥。關(guān)于ET-PD、ET和震顫型PD（r-PD）的BR研究發(fā)現(xiàn)，三組患者的BR潛伏期皆在正常范圍，且沒有顯著性差異，以100 ms間隔的眶上神經(jīng)刺激，r-PD和ET-PD的R2恢復(fù)周期比值有非常顯著的差異，PD組明顯高于r-PD組，在以200、300、400 ms間隔的刺激條件下，ET-PD的R2恢復(fù)比值明顯高于ET組，用R2恢復(fù)比值區(qū)分ET-PD和ET具有100%的敏感性、特異性和精確度[28]。

6 癲癇與瞬目反射

進(jìn)行性肌陣攣性癲癇（progressive myoclonic epilepsies,PME）是由各種病因所致的一組異質(zhì)性疾病，有影像學(xué)和尸檢的研究發(fā)現(xiàn)該類疾病存在橋腦、延髓和小腦神經(jīng)元缺失，BR的檢測(cè)也證實(shí)了其腦干功能抑制，COSKUN等[29]入組了各種病因的PME，發(fā)現(xiàn)R2和R2C出現(xiàn)異常的比例明顯增加，包括潛伏期延長(zhǎng)，波幅下降甚至消失，其程度與病程和同時(shí)服用多種抗癲癇藥物相關(guān)。另一項(xiàng)關(guān)于青少年肌陣攣性癲癇（juvenile myoclonic epilepsy,JME）的 BR研究卻發(fā)現(xiàn)JME顯示出腦干BR環(huán)路的興奮性增加，其R2恢復(fù)周期比值、R2間期、R2波幅，BR的腦干環(huán)路完整，推測(cè)這種類似PD患者的BR改變可能起源于同一病理機(jī)制，即基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺系統(tǒng)對(duì)上丘、紅核及腦干三叉神經(jīng)神經(jīng)元的調(diào)節(jié)出現(xiàn)紊亂所致[30]。兩種類型的癲癇BR檢測(cè)結(jié)果相反，可能與腦干受累的嚴(yán)重程度不同有關(guān)，

總之BR的中樞起源位于腦干，由三叉神經(jīng)引入，面神經(jīng)傳出，凡是腦干、三叉神經(jīng)、面神經(jīng)及廣泛的周圍神經(jīng)（包括顱神經(jīng)）病損都可以通過BR的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)異常，但目前各項(xiàng)研究都存在一定的局限性，樣本量、入選標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法、參數(shù)的選擇不一致，導(dǎo)致研究結(jié)果沒有可比性。BR作為神經(jīng)功能的輔助檢查 ，可以發(fā)現(xiàn)影像學(xué)及臨床未能發(fā)現(xiàn)的腦干及包括顱神經(jīng)在內(nèi)的周圍神經(jīng)功能異常改變，這是影像學(xué)不能替代的檢查手段，仍有非常高的臨床應(yīng)用價(jià)值，需要更多的研究支持，得以在臨床上規(guī)范化使用。