皮膚Rosai-Dorfman病的研究進展

張瑩 陳浩 孫建方

中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病醫院病理科，南京210042

Rosai-Dorfman 病（rosai-dorfman disease，RDD）由Rosai和Dorfman 于1969年首次報道，并命名為竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病［1］。RDD 好發于兒童及青少年男性，以白色人種最常見。臨床主要表現為雙側頸部淋巴結腫大，約43%的RDD 可伴有淋巴結外受累，其中皮膚是最常見的淋巴結外受累器官，約占RDD 患者的11%［2］。僅有皮膚損害而無淋巴結及系統受累的RDD 稱為皮膚Rosai-Dorfman 病（CRDD），僅占RDD患者的3%［3］。因CRDD僅累及皮膚，人口學特征與系統性RDD 不同，預后較好，2016年組織細胞疾病分類中已將其從RDD 中單獨分出［4］。CRDD 相對少見，有時臨床表現和（或）組織學改變不典型，容易誤診或漏診，為此，本文概述了CRDD 的病因與發病機制、臨床和組織病理及皮膚鏡表現、診斷與鑒別診斷以及治療與預后等方面的研究進展。

一、病因和發病機制

目前CRDD 的病因及發病機制尚不明確，可能與病原體感染和免疫功能紊亂引起信號轉導通路的激活及細胞因子參與的炎癥級聯反應有關。

1.病原體感染：CRDD 患者皮損組織病理常見組織細胞和多種炎癥細胞浸潤，浸潤細胞為多克隆性，提示CRDD可能與病原體感染有關。Pitamber 和Grayson［5］報道5 例CRDD患者，血清學檢查顯示，2例既往存在人皰疹病毒6型（HHV6）及EB 病毒感染的證據，1 例伴有HIV 感染。Ortonne 等［6］報道3 例CRDD 患者，皮損組織培養顯示，HHV6 感染，但皮損PCR 陰性。因此，病原體在CRDD 中偶然存在，還是在疾病發展過程中起一定作用，尚不明確。

2.免疫功能紊亂：CRDD 患者可伴有自身免疫性溶血性貧血［7］、克羅恩病［8］、系統性紅斑狼瘡［9］、葡萄膜炎［9-10］、甲狀腺功能減退［10］等自身免疫性疾病及HIV感染［5，11-13］、淋巴造血腫瘤［14-15］等疾病，提示免疫功能紊亂可能在CRDD的發病中起作用。值得注意的是，幾乎所有報道RDD 合并HIV感染的病例均為CRDD［5，11-13］，表明CRDD的發生可能與HIV感染或其引起的免疫功能缺陷密切相關。近年來，關于CRDD 與IgG4 相關性疾病關系的研究逐漸增多。Kuo 等［16］觀察了12 例CRDD 患者的組織病理，發現所有患者均有IgG4 和IgG 陽性漿細胞表達，IgG4/IgG 比率平均為34%，均可見不同程度的間質纖維化改變，表明CRDD 可能與IgG4相關性疾病有關。

3.RDD細胞來源與分化：Paulli等［17］研究發現，RDD的組織細胞與單核細胞表達相同的抗原如CD11c、CD14 和CD33，提示RDD 的組織細胞可能來源于循環的單核細胞。Middel等［18］發現，RDD的組織細胞陽性表達S100家族成員髓相關蛋白（MRP）8和14。而MRP8/MRP14陽性細胞為快速遷移的單核細胞亞群［19］，正常情況下，隨細胞分化成熟，MRP8和MRP14表達逐漸丟失，因此認為，RDD的組織細胞為失去分化功能的單核細胞。

4.信號轉導通路與細胞因子：Cai 等［20］研究表明，單核細胞表面c-fms與其配體巨噬細胞集落刺激因子結合，可通過Ras/Raf/MEK/ERK1/2 和PI3K/Akt 通路，共同激活雷帕霉素靶蛋白1，分泌腫瘤壞死因子（TNF）α、白細胞介素（IL）1β和IL-6等細胞因子。Middel等［18］通過原位雜交技術檢測到RDD細胞恒定表達c-fms，提示巨噬細胞集落刺激因子相關的信號轉導通路在RDD 發病中起重要作用。RDD 病變中大量組織細胞浸潤可能與IL-1β 和TNF-α 刺激血管內皮細胞分泌透明質酸、促進透明質酸與單核細胞表面CD44結合以及促進單核細胞的黏附和滾動有關。此外，IL-1β 可與CD44 協同刺激巨噬細胞集落刺激因子的表達，進一步促進TNF-α、IL-1β 和IL-6 細胞因子的分泌，形成炎癥級聯反應［20］。

二、臨床表現

CRDD 臨床較為少見，好發于亞洲人，主要見于中老年女性患者［3］。CRDD 皮損可單發，也可多發或泛發全身，可累及全身任何部位，以面部為主，其次為軀干、四肢。臨床主要表現為黃色或紅棕色簇狀分布的浸潤性丘疹、結節，可融合成暗紅色斑塊，亦可表現為環狀肉芽腫樣、脂膜炎樣、膿皰樣或痤瘡樣皮疹，部分可破潰，多無明顯自覺癥狀。2007年，Kong 等［21］分析了中國25 例CRDD 患者的39 個皮損，根據皮損表現分為丘疹結節型（79.5%）、融合性斑塊型（12.8%）和腫瘤型（7.7%）。Al-Khateeb［3］檢索并分析了截止到2016年報道的578 例CRDD 病例，其中面部受累65 例（11.2%），65例中，亞洲人占74.5%，男女比例為1∶1.5，平均年齡43.5歲，皮損主要位于面頰部和眶周區域，多數患者為雙側多發無癥狀性紅色結節，皮損持續時間從1 個月到數十年不等，部分可自行消退。

三、組織病理學表現

CRDD的組織病理學顯示，表皮無明顯變化，低倍鏡下真皮全層可見淡染區和深染區交替形成的彌漫性或結節性病變。高倍鏡下淡染區為組織細胞，細胞體積較大，形狀不規則，胞質豐富，核仁不明顯。部分大的組織細胞內可見數量不一、形態完整的淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞現象，稱為伸入運動（emperioplesis）或淋巴細胞吞噬作用（lymphocytophagocytosis），具有較強的診斷提示意義。深染區為較多的淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞等。Gameiro等［22］報道CRDD 組織病理學改變與皮損病程有關，早期丘疹性皮損可僅表現為真皮淺層灶狀炎癥細胞浸潤，可伴有血管增生；疾病后期或退行性皮損中，伸入運動現象常不顯著，可見明顯間質纖維化改變。但在所有皮損組織中均觀察到附屬器及血管周圍大量成熟漿細胞呈片狀或灶狀浸潤，可作為重要的診斷線索。免疫組化顯示，組織細胞CD68 和S100 陽性表達，CD1a 和CD207 不表達，電鏡下無Birbeek顆粒。同時，S100蛋白染色陽性可鑒別組織細胞與其他炎癥浸潤細胞，有助于伸入運動的識別，幫助診斷［22］。

2017年，Martinez-Ciarpaglini 等［23］報道在3 例CRDD 組織中可見明顯異形細胞，表現為胞質強嗜酸性或呈泡沫狀，細胞核大、不規則，核仁明顯，可見雙核細胞及散在病理性核分裂象。因此，本病應與淋巴瘤、組織細胞肉瘤相鑒別。但異形細胞亦陽性表達CD68 和S100 蛋白，也可見伸入運動，有助于鑒別診斷。

四、皮膚鏡與超聲表現

除組織病理和免疫組化可確診CRDD 外，皮膚鏡可對CRDD 的診治評估起輔助作用。Wang 等［24］報道1 例CRDD患者的皮膚鏡表現，紅色的背景上見灶狀黃色結構，同時可見明顯分支血管，在病變周圍較粗，中心變細，呈錐形，但需與黃色肉芽腫和皮脂腺增生鑒別。張宇等［25］報道1 例CRDD 患者的超聲表現，為皮下等回聲團塊，境界較清，彩色多普勒超聲可見較多點狀及短棒狀動靜脈血流信號，需與海綿狀血管瘤、脂肪纖維瘤鑒別。

五、診斷和鑒別診斷

CRDD 的診斷主要依靠組織病理和免疫組化檢查，需與以下疾病鑒別：

1.朗格漢斯組織細胞增生癥（LCH）：組織細胞胞質豐富，嗜酸性；細胞核大，有核溝，呈腎形、咖啡豆樣；核仁明顯；無吞噬淋巴細胞現象；組織細胞親表皮現象明顯。此外，常伴有大量嗜酸性粒細胞。組織細胞除表達CD68 和S100外，還表達CD1a和CD207，電鏡下可見Birbeck顆粒。

2.惡性組織細胞增生癥：本病臨床特點為急性發熱、肝脾腫大、疼痛性淋巴結增大，可出現單發或播散性丘疹及結節樣皮膚損害。組織病理可見組織細胞吞噬現象，但吞噬細胞數目少，吞噬物主要為核碎片、核塵及紅細胞，而不是完整的淋巴細胞、中性粒細胞等炎癥細胞，并常見核異形及核分裂象。

3.淋巴瘤：由于CRDD 中可見異形細胞，部分CRDD 患者可合并淋巴瘤，因此，鑒別患者是單純CRDD或合并淋巴瘤至關重要。淋巴瘤常表現為彌漫的腫瘤性淋巴細胞浸潤，細胞致密一致，核染色質多而分散，核異形及核分裂象較多見，但無伸入運動。免疫組化顯示，單一T淋巴細胞或B 淋巴細胞的免疫表型，S100 蛋白染色陰性。基因重排顯示，腫瘤細胞為單克隆性。

4.反應性組織細胞增生：CRDD 的組織病理學改變與感染性肉芽腫相似，尤其是皮損早期，炎癥細胞浸潤較多，血管增生明顯，組織細胞浸潤少且分布不均，易誤診。CRDD 的表皮常無變化或因擠壓而輕度變薄；感染性肉芽腫性疾病的表皮常呈假上皮瘤樣增生。CRDD中組織細胞常有伸入運動現象，組織細胞S100、CD68均陽性；感染性肉芽腫中組織細胞CD68陽性，但S100陰性，部分病例可找到病原體。

六、治療和預后

由于CRDD 無淋巴結和重要臟器受累，部分患者皮損可自行消退或緩解，故多數病例可臨床隨訪或以保守治療為主。目前的治療方法主要包括手術切除、局部治療和系統治療。Al-Khateeb［3］觀察65例面部受累的CRDD患者，總治愈率28.6%，其中手術切除最有效，治愈率達80%，口服、局部外用或皮損內注射糖皮質激素的療效最差，無反應率為91.7%，有16.1%的患者皮損自行消退，平均10 個月。對于皮損較大或泛發的患者，可考慮應用系統治療。目前已有口服沙利度胺［26］、甲氨蝶呤［27］、維A酸類藥物［28］治療有效的報道。近期Li等［29］應用激光聯合免疫療法成功治療1例CRDD患者。Sun等［30］報道1例用沙利度胺治療8個月皮損無明顯改善的CRDD 患者，應用氨基乙酰丙酸光動力療法（ALA-PDT）治療有效的病例。

七、結語

CRDD 是一種少見的良性組織細胞增生性疾病，可能與感染和免疫等多因素參與及多致病因子調控有關。CRDD 臨床表現常無特異性，皮膚鏡檢查對診斷有提示意義，確診依賴于組織病理學及免疫組化檢查，特征性的表現為真皮內大量組織細胞、淋巴細胞及漿細胞浸潤，可見組織細胞內吞噬完整淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞現象。因CRDD 無系統受累，預后較好，部分患者皮損可自行消退，治療以隨訪觀察或保守治療為主。