光硬化治療多形性日光疹的免疫機制及臨床應用

龔洋洋 徐英萍 李慧忠

南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院，廣州 510091

多形性日光疹（polymorphic light eruption，PLE）是最常見的免疫介導的光線性皮膚病，春季或初夏初次日曬數小時或數天后曝光部位出現瘙癢性、自限性、無瘢痕性的皮損，多發(fā)于20 ～ 40 歲女性［1-2］。PLE 的發(fā)病機制尚不清楚，目前認為是機體對日光或人工紫外線光源照射后產生了內生抗原的一種遲發(fā)性超敏反應［1］。有研究者［3］認為，PLE與皮膚紅斑狼瘡有共同的發(fā)病機制，紅斑狼瘡患者中PLE 發(fā)病率較高。PLE 顯著影響患者的日常生活，降低生活質量［4］。目前治療方法包括光防護如外用防曬霜等光保護性物質，系統或外用治療如使用糖皮質激素、抗氧化劑、鈣調磷酸酶抑制劑等以及紫外線光療［5］。

一、紫外線光硬化療法概述

PLE多于春季或初夏發(fā)病，隨著盛夏紫外線的增強，其發(fā)病率及嚴重程度反而下降，出現“自然硬化”現象［2］，輕度PLE 患者可通過春季逐漸增加日曬時間達到防治效果，而中重度患者則需要藥物或光脫敏治療［6］。光硬化治療是在不激發(fā)PLE 的前提下，小劑量、多次紫外線照射，從而提高患者對日曬的耐受性，避免誘發(fā)或加重疾病，可能的機制與光誘導的免疫抑制、表皮增厚及色素增加等有關［7］，但需根據患者個體差異決定起始劑量和治療頻次。為發(fā)揮預防作用，光硬化治療通常在初春季節(jié)開始，根據治療所用紫外線波段的不同可分為光化學療法（PUVA）、窄譜中波紫外線（NB-UVB）及寬譜中波紫外線（BB-UVB）。一個療程通常5 ～6周，起始劑量取決于最小紅斑量（MED）或最小光毒量（MPD），通常為50%～70%MED或MPD并逐漸增加治療劑量。與常規(guī)紫外線治療不同，為維持光硬化治療的療效，需指導患者規(guī)律日曬，否則光硬化治療療效會在4 ～6 周消退，且來年春季需重復治療［6］。

二、PLE的發(fā)病機制

PLE 的發(fā)病機制尚未完全闡明，對紫外線誘導的免疫抑制的抵抗以及對光變應原的遲發(fā)性超敏反應被認為在發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用［8］。12%受累的雙生兒有一級親屬PLE 家族史，而未受累的雙生兒中僅為4%，也為其基因易感性提供了證據［6］。全基因組表達分析顯示，在健康人與PLE 患者中有16 個基因表達存在差異，其中14 個基因在PLE 患者中呈低表達，而這些低表達的基因被認為與凋亡細胞清除及自身抗體形成相關［6］。此外，Lembo等［9］研究顯示，PLE患者中白細胞介素（IL）-1家族的前炎癥因子水平顯著高于健康人，且與變應性接觸性皮炎患者存在差異，尤其是IL-36γ mRNA水平，IL-36水平的升高可激活局部及系統免疫反應。也有研究［8］顯示，PLE患者皮損中抗菌肽的表達與健康人、特應性皮炎及銀屑病患者不同，提示PLE發(fā)病可能與表皮的微生物群存在直接或間接的關系。

三、紫外線光療治療PLE的免疫學機制

1.尿刊酸：尿刊酸存在于人體表皮角質層，由組氨酸脫氨基作用產生，是表皮吸收紫外線的主要成分。生理情況下為反式尿刊酸，經紫外線照射后部分轉換為順式尿刊酸。順式尿刊酸在免疫抑制及誘發(fā)皮膚腫瘤中發(fā)揮始動作用［10］。Barresi 等［11］采用缺乏組氨酸酶的小鼠（HIS 小鼠）證實，HIS 小鼠對紫外線誘導的DNA 損傷敏感性增加。在接觸性超敏反應小鼠模型中紫外線照射野生型小鼠耳部水腫反應明顯受到抑制，而這種抑制現象在HIS小鼠不明顯，提示在HIS小鼠中紫外線誘導的免疫抑制不明顯［12］。順式尿刊酸在紫外線誘導的免疫抑制中發(fā)揮重要作用，而在未照射部位反式尿刊酸對朗格漢斯細胞發(fā)揮著負向調節(jié)作用，但尚未闡述照射部位尿刊酸與朗格漢斯細胞（Langerhans cells，LC）的關系［12］。

2.LC：LC 是存在于皮膚的抗原提呈細胞，經UVB 照射后健康人LC 從表皮中移出，但PLE 患者LC 仍在表皮內逗留，在光硬化治療后表皮內LC 數量減少，與正常組織相似［13］。既往研究［14］表明，NB-UVB 照射可加快LC 從表皮遷移至淋巴結，且遷移率與劑量及照射時間呈正相關，表皮LC還被證實在NB-UVB介導的免疫抑制中發(fā)揮著重要的作用。同時也有研究［15］證實，隨著UVA1 355 nm 單脈沖光照射劑量增加，表皮LC 數量明顯下降。進一步研究［16］顯示，光硬化治療PLE能顯著降低LC數量，其數量由單位表皮長度 5.92 個降至 3.64 個，但在停止光療后 2 ～ 3 個月 LC 恢復至光療前水平。與常規(guī)紫外線治療相似，光硬化治療也抑制LC表面分子表達，影響其抗原提呈功能［17］。

3.T 淋巴細胞：調節(jié)性T 細胞（regulatory T cell，Treg）可通過細胞接觸或分泌免疫抑制因子來抑制免疫效應細胞活性［18］。研究［19］表明，UVB 照射后可通過上調真皮樹突細胞表面共刺激分子CD86 的表達而促進FoxP3+Treg 細胞的增殖，同時還可上調一系列與免疫耐受相關的基因。Schweintzger 等［2］研究指出，初春時期 PLE 患者外周血中Treg細胞數量與健康對照組無差異，但免疫抑制功能受損，與UVB 治療相似的是，光硬化治療后PLE 患者Treg 數量及功能均有顯著提高。此外，光硬化治療后上調Treg 細胞的數量及功能與血清維生素D水平相關［20］。

4.肥大細胞：肥大細胞是真皮內的一種免疫細胞，在固有免疫、過敏反應、紫外線誘導的細胞免疫抑制中均發(fā)揮重要作用［21-22］。Schweintzger 等［23］研究顯示，紫外線照射后肥大細胞缺乏的KitW-Sh/W-Sh 小鼠瘙癢嚴重，而肥大細胞移植后與正常野生型小鼠癥狀相當，且肥大細胞與中性粒細胞及Treg 細胞的聚集相關，這可能與該細胞分泌多種細胞因子如IL-10 和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等密切相關。此外，Wolf 等［16］研究也進一步表明，光硬化治療 PLE 可顯著增加真皮乳頭層肥大細胞數量，其數量從6.74/mm2增至10.9/mm2，而健康對照組中肥大細胞數量無明顯變化。這些結果表明，肥大細胞在光硬化誘導光耐受中發(fā)揮重要作用，但肥大細胞如何抑制光照引起瘙癢的機制仍需進一步研究。

5.細胞因子：TNF-α、IL-1β 可介導LC 遷移，IL-10 可抑制LC抗原提呈功能，在紫外線誘導的免疫抑制中起重要作用，趨化因子CXCL8及CCL3是強效中性粒細胞刺激因子，CCL2 可趨化單核細胞及淋巴細胞［2，17-24］。有研究［24］顯示，PLE患者與健康對照組細胞因子及趨化因子水平存在顯著差異，光硬化治療前PLE患者CCL11及IL-1β水平較健康對照組顯著升高，光硬化治療后血漿中CCL2及TNF-α的水平較治療前顯著升高，而CXCL8水平有所下降。同時亦有研究［25］顯示，10 J/cm2UVA 照射角質形成細胞可提高TNF-α、IL-1β 及IL-6 的表達及分泌。光硬化治療可能通過改變PLE 患者復雜的細胞因子環(huán)境而影響樹突細胞、中性粒細胞、單核細胞、T細胞及肥大細胞的數目或功能。

四、光硬化治療PLE的臨床療效

根據紫外線波段不同，可將光療方案分為PUVA、NBUVB 及UVA，臨床上最為常用的為NB-UVB。Combalia等［26］采用短期 NB-UVB 治療 PLE，起始劑量 0.15 J/cm2，按20%增加劑量，每周2次，治療4周，大部分患者可在整個夏天無PLE皮損且不需任何其他治療，生活質量顯著提高，并提出光硬化療效與病程相關，病程短的患者療效較好。Aslam 等［27］回顧性研究了 79 例 PLE 患者光脫敏治療情況，UVB 及UVA1 治療方案為50% MED 起始，如無反應遞增20%，如有紅斑或激發(fā)PLE，在處理后按10%遞增。PUVA方案為70% MPD 起始，無反應遞增40%，紅斑或激發(fā)PLE在處理后按遞增20%，治療次數均為15 次。91%患者安全有效，且不影響下一年治療療效。Franken 等［28］研究指出，院內光療及家庭光療對PLE 的治療均有效，可顯著提高患者生活質量，且家庭光療患者滿意度及依從性高于院內光療。Attili等［29］使用UVA1治療PLE，UVA1起始劑量為50%MED，按20%增加劑量，治療15 次，7 例患者中6 例療效顯著。光療常見的不良反應為誘發(fā)PLE 皮損，紅斑、瘙癢、色素沉著［6］。Aslam 等［27］研究顯示，56%的患者光硬化過程中誘發(fā)PLE發(fā)作，1例出現唇部單純皰疹。

PLE的致敏光源主要為UVA（75%～90%），此外也可被UVB或可見光誘發(fā)［1］。而臨床上關于UVA光硬化治療的臨床研究較少，僅有兩篇關于UVA快速光硬化治療日光性蕁麻疹的病例報道［30-31］，故仍需大樣本的臨床研究及長期隨訪確立UVA光硬化治療方案，評估其療效及安全性。

五、小結與展望

紫外線光硬化治療作為PLE 的二線療法，常用于預防及治療中重度PLE［6］，但其治療的確切機制尚不清楚，致癌風險仍需長期隨訪觀察，且光硬化需多次醫(yī)院內治療，并在來年需再次治療，耗財耗時，患者依從性差。因此，仍需探尋一種新的光硬化治療方案以縮短治療療程，減少患者時間及金錢的花費，從而提高患者依從性及其生活質量。

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