伴有瞼外翻、面具臉及耳廓部分毀損的發疹型角化棘皮瘤一例

劉麗琴 焦婷 王金燕 韓長元 葉穎異 張力 黃軍 陳澤輝

寧波市第二醫院皮膚科，浙江 315010

患者女，52 歲。因頭面部、頸部、軀干和四肢發生丘疹和結節伴癢 2 年，加重 2 個月，于 2016 年 12 月 20 日來我院就診。患者2 年前無明顯誘因頭面部出現瘙癢性丘疹、結節，曾在外院先后診斷為毛囊性角化病、傳染性軟疣，給予氯雷他定片、西替利嗪片等口服和鹵米松乳膏外用，并接受冷凍及刮除治療，部分結節刮除后消退，遺留淺表萎縮性瘢痕，其余皮損未見明顯好轉且逐漸增多，累及軀干和四肢。2個月前皮損明顯增多，瘙癢加劇，遂到我院就診。患者既往體健，無長期日光暴曬史，無毒物和放射性化學物質接觸史，否認外傷手術史，家族中無類似疾病患者。體檢：各系統檢查無異常，全身淺表淋巴結未觸及腫大。皮膚科檢查：頭面部和頸部密集分布膚色或暗紅色毛囊性丘疹，直徑1～3 mm，部分頂端有細小鱗屑；頭面部、軀干和雙手背散在分布圓形或卵圓形硬固隆起的半球狀或圓頂狀結節，直徑5～10 mm，中央有角栓。舌體右側緣及口腔黏膜散在分布白色鵝卵石樣斑疹。見圖1。

實驗室檢查：血尿糞常規和血生化檢查未見異常，甲狀腺功能：游離甲狀腺素（T4）10.40 pmol/L（參考值11.50～22.70 pmol/L），促甲狀腺素5.68 mIU/L（0.35～5.50 mIU/L），抗甲狀腺球蛋白抗體＞500.00 IU/ml（0～60.00 IU/ml），抗過氧化物酶抗體＞1 300.00 IU/ml（0～60.00 IU/ml）。梅毒螺旋體明膠凝集實驗及快速血漿反應素環狀卡片試驗和HIV抗體檢測均陰性。抗核抗體1∶320，抗SS-A 抗體陽性，抗Ro-52 抗體陽性。B 超檢查：甲狀腺回聲彌漫性改變伴結節，子宮多發肌瘤，伴有附件區囊性塊。胸部CT 示肺部無明顯異常。皮損組織人乳頭狀瘤病毒（HPV）DNA 檢測陰性。腰部結節組織病理檢查：瘤體呈半球形隆起，表皮向真皮內凹陷，瘤體兩側的上皮細胞呈抱球狀，中央火山口樣凹陷內充滿角質，真皮鱗狀上皮細胞浸潤性生長，可見異形性及角珠，少許淋巴細胞浸潤，見圖2。頭皮結節組織病理檢查：鱗狀上皮增生伴角化過度和角化不全，鱗狀上皮細胞呈浸潤性生長，深達真皮深層，可見角珠及細胞異形性，少許淋巴細胞浸潤，見圖3。頸部丘疹組織病理檢查：鱗狀上皮增生伴炎癥細胞浸潤，無特異性。

診斷：發疹型角化棘皮瘤（GEKA）。

治療：口服異維A 酸30 mg/d，外用0.1%維A 酸軟膏每晚1 次，同時口服氯雷他定片及左西替利嗪片對癥止癢治療。治療2個月后皮損無消退且逐漸增多，瘙癢加劇，遂改為阿維A 膠囊20 mg/d，治療4 個月后，較大角化棘皮瘤（KA）樣結節基本消退，但不斷有新發毛囊性丘疹及KA 樣結節，漸累及全身，且出現瞼外翻、面具臉（圖4），遂將阿維A 膠囊的劑量增至40 mg/d，皮損無緩解，瞼外翻、面具臉持續進展。改為甲氨蝶呤10 mg/周與阿維A 20 mg/d 聯合治療，用藥3個月后結節仍逐漸增多，瞼外翻、面具臉無改善，出現脫發（圖5），遂停用甲氨蝶呤，將阿維A 的劑量增至50 mg/d，結節逐漸消退，瞼外翻、面具臉無改善，耳廓皮疹持續進展，三角窩、耳甲艇、對耳屏、對耳輪等正常結構消失，外耳道縮小（圖5）。現改為環磷酰胺靜脈沖擊治療，600 mg每月1次，6個月1個療程，目前已治療2次，耳廓紅腫消退，其余皮損未見明顯消退，瘙癢較前緩解，繼續隨訪中。

圖1 發疹型角化棘皮瘤患者臨床表現 1A：面部密集分布膚色或暗紅色毛囊性丘疹，散在分布圓形或卵圓形結節，中央有角栓；1B：耳部見膚色或暗紅色毛囊性丘疹、角化棘皮瘤樣結節；1C：頸部毛囊性丘疹；1D：舌體右側緣散在分布白色鵝卵石樣斑疹；1E：手背散在分布結節

圖2 腰部結節組織病理 2A：低倍鏡下瘤體呈半球形隆起，瘤體兩側表皮向真皮內凹陷呈抱球狀，中央火山口樣凹陷內充滿角質（HE×10）；2B：高倍鏡下真皮鱗狀上皮細胞浸潤性生長，可見異形性及角珠，少許淋巴細胞浸潤（HE × 100） 圖3 頭皮結節組織病理3A：鱗狀上皮增生伴角化過度和角化不全，鱗狀上皮細胞呈浸潤性生長深達真皮深層，可見角珠及細胞異形性，并見少許淋巴細胞浸潤（HE×10）；3B：高倍鏡下見鱗狀上皮增生并伴多個角珠形成（HE×200）

圖4 發疹型角化棘皮瘤患者經口服與外用維A 酸類藥物治療半年后仍持續加重，出現面具臉（4A）、瞼外翻（4B）

討論 KA是一種起源于毛囊的良性腫瘤，皮損形態及組織病理類似于鱗癌，可分為單發型、多發型及發疹型。GEKA 由 Grzvbowski 在 1950 年首次報告，以“角化棘皮瘤”“發疹型”為關鍵詞檢索Pubmed 數據庫1950—2018 年文獻僅發現49例，包括國內既往報道的5例和本文病例。GEKA多發于50～70歲，無家族史［1-2］。GEKA皮損分布廣泛，臨床表現典型，開始為暗紅色或膚色堅實的直徑1 ～3 mm 的丘疹，頂端有細小鱗屑。2 ～8周內部分丘疹迅速增大，為圓形或卵圓形堅實隆起的半球狀或圓頂狀結節，中央有角栓。掌跖常不受累，但可累及黏膜。瞼外翻、面具臉是GEKA的常見特征，至今已報道19 例GEKA 出現瞼外翻、面具臉［1］，但伴有耳廓部分毀損的GEKA尚為首例。大部分患者瘙癢劇烈。典型的組織病理特征包括表皮凹陷，中央有角栓，呈“火山口”狀，兩側表皮像口唇狀或拱壁狀伸展于凹陷兩側，基底部有不規則增生的表皮向上/下增生，也可見一定程度的非典型改變，可見角珠。真皮通常含有密集的炎癥細胞浸潤如淋巴細胞和組織細胞，偶可有嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞［3］。本例患者皮損有兩種：毛囊性小丘疹和典型的KA樣結節性損害。頭皮及腰部結節性皮損活檢符合KA特點，頸部毛囊性小丘疹活檢無特異性，與文獻［4］報道一致。

GEKA 的病因目前尚不明確，認為與紫外線照射、病毒感染、免疫抑制等相關［5］。Norgauer 等［6］在 2 例 GEKA 患者皮損活檢標本中檢測到HPV DNA，認為HPV感染可能與本病相關。有報道GEKA 可能與腫瘤相關，如卵巢癌和輸卵管癌，或并發其他疾病如隱性梅毒、溶血性貧血、干燥綜合征、白癜風、骨髓異常增生綜合征，但均為個案報道，不排除偶然同時發生的可能［4］。本例患者甲狀腺功能異常，甲狀腺抗體陽性，患者拒絕甲狀腺穿刺活檢，結合B 超，臨床疑診橋本氏甲狀腺炎。抗核抗體1∶320，抗SS-A 抗體（+），抗Ro-52抗體（+），追問病史，患者疑似有口干、眼干病史，否認關節疼痛病史。患者拒絕行唇腺活檢等進一步檢查，干燥綜合征不能排除。

GEKA 的病程呈慢性進展性，治療較為棘手，可選擇的治療方法包括局部治療、系統治療及外科或物理治療。局部治療可選用維A 酸類藥物、糖皮質激素、氟尿嘧啶、博來霉素、干擾素α-2а、鬼臼毒素及咪喹莫特。外科治療即手術切除，物理治療包括冷凍、激光、刮治術、燒蝕術、光動力療法及放射療法。本病皮損范圍廣，數目多，局部治療、外科治療及物理治療僅適用于個別典型的結節性皮損［7］，首選系統性治療，但迄今仍沒有令人滿意的治療方案。系統性治療可選用維A 酸類藥物、免疫抑制劑、氟尿嘧啶、免疫調節劑、H2受體拮抗劑，但療效不一，且復發率高。目前傾向于將口服維A酸類藥物作為首選治療藥物［2，8-9］。部分患者應用維A 酸類藥物皮損可完全緩解，但易復發［6］；且維A 酸類藥物對大的典型KA 樣皮損有效，而對毛囊性小丘疹無效［7］。本例患者的治療反應支持這一觀點，且提示口服維A酸不能阻斷病情進展。免疫抑制劑可用于治療本病，目前常用的有甲氨蝶呤和環磷酰胺，其他藥物僅有個案報道。多數學者嘗試單獨使用甲氨蝶呤，或聯合維A 酸類藥物治療本病，療效均不理想［4］。甲氨蝶呤不良反應多，且療程長，故不常規推薦使用［7］。環磷酰胺口服或靜脈沖擊治療均可使皮損明顯緩解甚至痊愈。本例患者經維A酸類藥物及甲氨蝶呤治療無效后，選擇環磷酰胺沖擊治療，目前已治療2 次，耳廓紅腫可見消退，其余皮損未見明顯改善，瘙癢有所減輕。瞼外翻可行手術修復，必要時需行多次皮膚移植術。進展出現面具臉后，預后較差，難以逆轉。本例患者目前病情仍未完全控制，暫未行手術修復。繼續隨訪中。

圖5 患者經1年治療后，出現脫發、面具臉（5A）、瞼外翻（5B），皮損漸增多（5C）；耳廓紅腫，三角窩、耳甲艇、對耳屏及對耳輪等正常結構消失，外耳道縮小（5D）

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