淋巴瘤患者1例預防使用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子的病例分析

江宇峰 孫玉華 江潔美 馬 泰

1.安徽省利辛縣人民醫院藥劑科，安徽利辛 236700；2.安徽醫科大學第一附屬醫院藥劑科，安徽合肥 230022；3. 安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽合肥 230022

彌漫大B細胞淋巴瘤[1-2]（DLBCL）是非霍其金淋巴瘤中最常見的一種類型，屬高侵襲性腫瘤，增殖快、對化療藥物較敏感，臨床上為了達到最佳治療效果通常給予足劑量、高密度的化療，但化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時，也抑制了正常的骨髓功能。研究顯示[3]淋巴瘤化療患者骨髓抑制發生率高達50%以上，且多數為重度抑制，往往會導致化療延遲或化療藥物劑量減少，直接影響患者的遠期預后。重組人粒細胞刺激因子[4]（rhG-CSF）是一種人工合成的能促進中性粒細胞增殖、分化的細胞因子，是防治化療所致中性粒細胞減少的有效藥物，但常規每日使用一次，需要連續給藥，給臨床應用帶來了不便。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子[5](PEG-rhG-CSF)是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共價結合聚乙二醇而形成的一種長效制劑，每個化療周期只需注射一次，提高了患者治療的依從性和安全性。現結合1例彌漫大B細胞淋巴瘤患者使用PEG-rhG-CSF預防CHOP化療方案引起中性粒細胞減少的病例，探討PEG-rhG-CSF預防化療所致粒細胞減少的效果及臨床藥師在治療中起到的作用。

1 一般資料

患者女性，75歲，系“上腹部不適3個月”入院。2018年1月患者無明顯誘因下出現上腹部不適，為陣發性鈍痛，影響食欲，出汗增多，出汗量多時可浸濕襯衫。2018年3月1日胃鏡：胃體巨大潰瘍型病灶侵及胃角、胃底、賁門下、部分胃竇；病理：（胃體）惡性腫瘤；免疫組化結果符合彌漫大B細胞淋巴瘤。2018年3月9日腹、盆腔CT平掃+增強：胃壁增厚，考慮惡性腫瘤，肝頂部低密度影，考慮轉移。2018年3月15日全身PET-CT：胃壁彌漫性明顯增厚，肝左葉類圓形稍低密度灶，腹盆腔內多發大小不等淋巴結影，FDG代謝增高，一并考慮淋巴瘤。于2018年3月15日行R-miniCHOP（利妥昔單抗600mg d0+環磷酰胺0.6g d1+表柔比星80mg d1+長春地辛4mg d1+強的松50mg bid d1-5)方案化療1個療程。2018年3月26日血常規：白細胞0.5×109/L，中性粒細胞 0.22×109/L，體溫 38.8℃，考慮化療導致Ⅳ度粒細胞減少伴發熱（FN），給予重組人粒細胞刺激因子升白及抗感染治療后好轉。現為進一步治療入住我科，病程中患者無發熱，近2個月體重下降5kg。患者無其他疾病史，否認食物、藥物過敏。入院查體無異常。入院診斷：（胃）彌漫大B細胞淋巴結腫瘤：Ⅳ期 IPI 3分中高危。

2 治療經過

患者入院后完善相關檢查，2018年4月9日（入院第2天）查血常規：白細胞2.32×109/L，中性粒細胞1.39×109/L，肝腎功能及電解質未見明顯異常，給予利可君片40mg po bid升白。2018年4月13日（入院第6天）復查血常規白細胞計數 2.87×109/L，中性粒細胞2.35×109/L，均恢復正常值，行R-miniCHOP（利妥昔單抗600mg d0+環磷酰胺0.6g d1+表柔比星80mg d1+長春地辛4mg d1+強的松50mg bid d1-5)方案化療。2018年4月14日（入院第7天）患者一般情況可，未出現化療相關毒副反應，考慮上次化療后出現嚴重粒缺伴發熱，且患者高齡，藥師建議給予PEG-rhG-CSF二級預防，醫生采納建議，于皮下注射PEG- rhG-CSF 6mg，無特殊不適，予以出院。2018年4月29日（化療后第16天）患者入院行下一周期化療，入院查血常規：白細胞4.83×109/L，中性粒細胞3.81×109/L，均為正常范圍。

3 分析與討論

中性粒細胞減少癥是化療藥物最為常見的一種不良反應，其減少程度和持續時間與患者的感染風險密切相關，往往會影響化療藥物的劑量強度及既定周期，延遲化療時間或更換化療方案，最終可能降低臨床療效[6-7]。因此，中性粒細胞減少癥的預防和治療是保證足劑量或劑量密集化療的根本。研究顯示[8-9]，預防性使用G-CSF可降低4度外周血中性粒細胞減少的發生率、減少抗生素的使用率、增加平均化療密度、讓更多患者能完成足劑量化療。雖然預防用藥增加了藥物費用，但與后期出現中性粒細胞減少癥的治療費用相比，可能還節省了較多的費用，同時也提高了患者的生存獲益。

3.1 患者是否需要預防中性粒細胞減少癥

那么什么情況下需要進行預防中性粒細胞減少癥？根據《腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規范化管理指南》[10]中性粒細胞減少癥的預防包括：（1）一級預防：對于接受高FN風險化療方案的患者無論何種情況，均建議預防性使用G-CSF；對于接受中FN風險的患者，需對患者的年齡進行評估，是否預防使用G-CSF。（2）二級預防：對第二次或后續化療進行評估，如既往化療周期中患者發生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少事件，則建議預防使用G-CSF。病例中患者為老年女性，化療方案R-miniCHOP為中等風險方案，且上程化療后出現了FN，故患者符合二級預防條件，此次化療后有預防使用G-CSF指征。

3.2 rhG-CSF與PEG- rhG-CSF預防化療所致粒缺的比較

兩者在預防化療所致中性粒細胞減少方面都具有良好的效果[11]，臨床應用中我們如何選擇？rhGCSF為短效制劑，血漿半衰期為3～8h，預防時需持續用藥，直至中性粒細胞從最低點恢復到正常值以上。PEG- rhG-CSF為長效制劑，半衰期最高可達80h，預防使用僅需每周期給藥1次，提高了治療的依從性，也減輕了患者的痛苦。由于PEG- rhG-CSF半衰較長，其主要用于2周和3周化療方案的患者，單周化療方案建議選用rhG-CSF。

姚達娜等[12]對比了PEG- rhG-CSF與rhG-CSF在預防淋巴瘤化療后的療效和安全性。實驗組化療結束48h后，皮下注射PEG- rhG-CSF 6mg；對照組化療結束后出現粒缺時開始注射rhG-CSF 300μg/（次·d），直至患者中性粒細胞恢復正常值停藥。結果顯示，兩藥療效相似，但前者安全性更高。楊晟等[8]比較每周期1次（PEG-rhG-CSF） 與每日1次（rhGCSF）預防癌癥患者化療后中性粒細胞減少的有效性。實驗組給予PEG-rhG-CSF 100μg/kg皮下注射，每周期1次；對照組皮下注射rhG-CSF 5μg/kg，每日1次。結果顯示，每周期給予一次PEG-rhG-CSF預防化療后中性粒細胞較少的有效性，與連續給藥10次rhG-CSF的療效相當，且不良反應輕微。

經濟學方面，俞銘潔等[13]對比了PEG-rhGCSF與rhG-CSF用于卵巢癌及宮頸癌預防粒缺的價值。實驗組在化療后72h一次性皮下注射 PEG-rhG-CSF 6mg；對照組在化療后72h開始予以皮下注射rhG-CSF 2～5μg/kg，每天一次。結果顯示，雖然rhG-CSF單價低于PEG-rhG-CSF（121.75 元vs 1783.00元），但最終人均總費用實驗組3021.19元，對照組2773.18元，差異無統計學意義（P＞0.05）。Liu等[14]分別比較了PEG-rhG-CSF與rhG-CSF使用11天或6天的經濟學效益，研究主要從藥品的價格、藥品管理、FN相關的住院及隨后的醫療費用、生存率等方面考慮。結果顯示，PEG-rhG-CSF對比使用11天rhG-CSF優勢較明顯，較使用6天rhG-CSF也具有一定的優勢。

綜上所述，PEG-rhG-CSF較rhG-CSF在預防粒細胞減少上療效相當、安全性較高、使用方便，在減輕患者痛苦的同時，未增加經濟負擔。病例中患者符合粒細胞減少的二級預防條件，此次化療結束后，藥師建議預防給予PEG-rhG-CSF 6mg ih，醫生予以采納。患者化療結束后16天入院行下一周期化療，查血常規白細胞、中性粒細胞均為正常值，預防效果較佳。

3.3 藥學監護

PEG-rhG-CSF為長效重組人粒細胞刺激因子，一般化療結束后24～48h給藥，每個化療周期皮下給藥一次。研究顯示[15]肝腎功能不全患者對藥物的代謝無影響，安全性較好。用藥過程中觀察患者有無出現過敏或疑似過敏的癥狀，如出現需對癥治療；如重復用藥后過敏癥狀仍出現，建議停藥。PEG-rhG-CSF主要不良反應為骨痛，為一過性反應，可使用非甾體抗炎藥或阿片類藥物對癥治療。用藥期間注意監測血常規，建議用藥后第5～7天進行血常規檢查。

4 結論與體會

中性粒細胞減少癥是臨床最常見的化療藥物劑量限制性毒性反應，其中以外周血中性粒細胞絕對值＜2×109/L作為主要診斷依據。目前，rhGCSF類藥物以起效快、療效好、安全可靠等優點應用于臨床，作為化療所致的粒細胞減少癥的預防和治療。rhG-CSF多用于治療，長效的PEG-rhG-CSF多用于預防給藥。該患者上次化療后出現粒缺伴發熱，此次化療結束后藥師建議給予PEG-rhG-CSF二級預防，醫生予以采納，患者預防效果較好，藥師還對此次患者預防治療的全過程進行藥學監護，充分發揮了藥師參與臨床治療的工作職責，提高了整個治療過程的有效性及安全性。