腫瘤突變負荷對肺癌免疫治療療效的預測價值

撒煥蘭 馬克威 高勇 王德強

肺癌的發病率和死亡率居全球首位，2018年全球將有腫瘤新發病例1,810萬和腫瘤死亡病例960萬，其中肺癌占總病例數11.6%，占癌癥總死亡人數18.4%[1]。晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者1年生存率不足40%[2]，對于驅動基因陰性的晚期NSCLC患者，仍然缺乏有效的治療方法。小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）約占10%-15%，化療后進展的患者幾乎沒有更有效的治療選擇，通常預后較差。

近年來，針對程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）/配體（PD-1 ligand, PD-L1）免疫檢查點抑制劑的治療發展迅猛，開啟了晚期NSCLC治療的新篇章，但是抗PD-1/PD-L1單藥的NSCLC應答率僅為25%[3]，因此尋找合適的生物標記物（biomarker）以篩選優勢人群，進而提高NSCLC免疫治療療效是目前肺癌免疫治療的重中之重。腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB）是近年來在多種腫瘤免疫治療中發現的可用于預測免疫治療療效的獨立生物標記物，高TMB表達者對免疫檢查點抑制劑治療臨床獲益更大[4]。但是對于TMB在NSCLC中的免疫療效預測價值尚存在許多爭議，因此本文對TMB在針對PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的NSCLC免疫治療療效的預測價值進行總結。

1 免疫檢查點抑制劑的作用機制

腫瘤免疫編輯包括免疫監視、免疫平衡和免疫逃逸三個階段，其中免疫逃逸在腫瘤的發生發展中發揮著最為重要的作用。在抗腫瘤免疫反應中，T細胞介導的細胞免疫反應是最為主要的，只有初始T細胞活化后才能起到抗腫瘤效應。因此免疫治療最為重要的是解除T細胞活化的抑制信號通路。這種抑制信號通路被稱為免疫檢查點（immune checkpoints），以細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4通路）和抗PD-1及其配體PD-L1為代表。……