人工神經網絡在構建華法林劑量模型中的應用進展*

李曉平，張亞同

（1.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院藥學部，廣西 南寧 530011； 2.北京醫院藥學部，北京 100730）

華法林是目前臨床常用的口服抗凝藥，臨床多根據凝血酶原時間和國際標準化比值（INR）來調整用量。構建華法林劑量預測模型被公認為是實現華法林個體化用藥、降低其不良反應發生風險的可行方法，主要方法有多元線性回歸方程和機器學習算法兩大類，后者中的人工神經網絡（ANN）是近年來的研究熱點。本研究中對應用人工神經網絡構建華法林劑量模型的研究進行歸納總結，為華法林的臨床研究提供參考。

1 華法林抗凝血作用的影響因素及劑量預測模型

1.1 影響因素

影響華法林抗凝血作用的因素包括非遺傳因素和遺傳因素，非遺傳因素主要有種族、年齡、性別、身高、體質量、體表面積、吸煙史、飲食習慣、疾病狀態、環境、藥物的相互作用等。遺傳因素包括細胞色素P4502C9（CYP2C9）、維生素 K環氧化物還原酶復合體 1（VKORC1）、CYP4F2、γ 谷氨酰羧化酶（GGCX）、微粒體環 氧 化 物 水 解 酶 （EPHX1）、載 脂 蛋 白 E（ApoE）、CYP2A6、CYP2C18、葉酸聚谷氨酸合酶（FPGS）、STX4 基因、多藥耐藥基因（MRDl）、凝血因子Ⅱ基因（F2）、凝血因子Ⅶ基因（F7）等［1］。CYP2C9 基因多態性僅占華法林劑量變異的12%（4% ～20%）；VKORC1的貢獻比例為27%（6% ～25%），高于 CYP2C9；CYP4F2僅可解釋約2%，GGCX也僅可解釋約2.3%華法林個體劑量差異［2］；其他基因對華法林劑量雖有影響，但貢獻不大，還有待進一步研究。

1.2 華法林的劑量預測模型

1998年，OATES等［3］就患者的臨床因素與華法林劑量需求之間的關系開始研究并構建了給藥模型。遺傳因素隨著藥物基因組學研究的深入被作為重要的變量加入之后的研究模型中。2005年，SCONCE等［4］率先在華法林穩定劑量預測模型中納入了遺傳因素。迄今已發表的華法林劑量預測公式達10余個［5-14］。目前，最常用的是國際華法林藥物基因組學協會于2009年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的預測模型。

以上模型大多數都納入了基因多態性參數。盡管對于華法林基因導向的華法林個體化用藥預測模型與臨床常規給藥比較，尚有爭議，但國內外多項研究表明，基于基因因素創建的華法林劑量預測模型更有助于劑量調整，并降低不良反應發生率［15-16］。

2 人工神經網絡的工作原理及主要應用

目前，建立華法林個體化用藥預測模型的方法大體可分為多元線性回歸和機器學習算法兩類。因臨床因素以數值變量為主，數據處理起來更簡單方便，大多數研究選擇了多元線性回歸進行建模，但很難模擬藥物在人體內的真實代謝過程。因此，機器學習算法因此應運而生，ANN則是其中常用的算法。

ANN是一種由大量的節點（或稱神經元）和節點間相互聯接構成的信息處理系統，能模擬大腦神經網絡的結構和功能。通過分析輸入和輸出數據之間的關系和規律，形成一個復雜的非線性系統函數，其過程類似于“訓練”。目前，各領域應用廣泛的是反向傳播（BP）神經網絡。網絡神經元的每一個輸入連接強度一般以權重來表示，輸出量一般是權重和的函數。實質上，ANN是一種把輸入轉化為輸出的數學表達式，通過強大的網絡學習、記憶和聯想功能分析和預測大數據信息，特別適合智能化地處理非線性問題，近年來在信息處理、醫學、工程學、經濟學等多個領域的應用日益增多，且效果較好［17］。

3 國內外應用人工神經網絡構建模型的情況

最早報道的神經網絡應用于華法林劑量模型見于1993年 NARAYANAN 等［18］的研究。研究顯示，利用華法林基因數據來遴選神經網絡的預測變量子集，通過識別出重要的預測參數來減小神經網絡的規模，從而加快其訓練速度和對過度訓練的敏感性，能顯著增強神經網絡的預測能力。但僅基于對3個患者的分析描述，未提及華法林劑量模型的具體情況。

2004年，SOLOMON等［19］報道了以色列一項應用ANN構建華法林劑量模型的研究，研究組根據148份1996年至1997年參與抗凝治療研究的病歷資料構建了一個華法林維持劑量的BP人工神經網絡預測模型。該模型利用其中2/3的樣本作為分析訓練資料，剩下的1/3樣本則用作測試，最終篩選出7個輸入變量，然后以華法林的維持劑量作為輸出變量。結果顯示，該模型預測結果與實際維持劑量相近，可認為該人工神經網絡模型能對個體化的維持劑量給出合理的預測值。但該模型只納入了人口統計學和臨床影響因素作為輸入變量，基因變量被排除在外。

ZHOU等［20］收集了中國心臟瓣膜置換術后低強度抗凝治療多中心臨床研究數據庫中2011年1月至2012年9月的1093例合適患者的臨床數據，按3∶1比例分為訓練集和驗證集構建ANN模型。這些患者的目標INR都是1.5～2.5。結果對華法林維持劑量的平均預測準確率為65.93% ～68.50%（中等劑量組的預測準確率為 77.68% ～83.48% ），而用多元線性回歸（MLR）建立的模型預測準確率為 45.42% ～66.30%，故認為ANN模型能為接受低強度抗凝治療的中國心臟瓣膜疾病患者提供理想和穩定的華法林維持劑量預測，其預測準確率比 MLR 高，且對中等劑量（1.875～3.125 mg/d）患者的預測準確率要高于低劑量（1.875 mg/d）和高劑量（＞3.125 mg/d）患者。同樣，該項研究也只納入了人口統計學和臨床影響因素，基因因素也被排除在外。

SALEH等［21］針對阿拉伯裔人群的研究收集了3415例INR 2～3范圍患者的臨床數據作為訓練集，另外收集856例患者的數據作為測試集，通過ANN算法識別出年齡、身高、體質量、CYP2C9基因型、VKORC1基因型、合并使用的多種藥物為最佳參數構建華法林劑量模型，結果對訓練集和測試集患者的預測準確率分別為48%和43%，認為ANN算法能預測合適的華法林劑量。

在一項針對高加索人群的研究中，GROSSI等［22］收集了377例2008年12月至2009年2月接受華法林治療患者的數據，通過TWIST?系統最終篩選出23個人口統計學、臨床和基因數據（CYP2C9和VKORC1基因多態性）作為輸入量構建ANN模型。該模型對華法林劑量預測的準確率平均達48%，尤其是每周劑量≤21 mg和21～49 mg患者組中分別高達72%和74%，故認為ANN模型是準確預測華法林維持劑量的有效工具。

ISMA′EEL 等［23］報道了黎巴嫩的一項研究，通過收集174例患者的臨床數據和基因數據建立的ANN華法林劑量模型能比線性模型減少到達目標INR的劑量錯誤，故認為基于藥物基因組學的ANN華法林劑量模型在預測華法林劑量、減少不良反應方面具有較好前景。

PAVANI等［24］針對印度人群以240例患者的年齡、性別、體質量指數、維生素K血漿濃度、甲狀腺功能狀態和 CYP2C9*2，CYP2C9*3，CYP2C9*8，CYP2C9*13，VKORC1*3，VKORC1*4，VKORC1 D36Y，VKORC1-1639 G＞A，CYP4F2 V433M，GGCX 10個基因變量作為輸入量，華法林治療劑量為輸出量，采用雙曲正切函數構建ANN結構，可解釋華法林劑量差異達93.5%。可準確預測INR 2.0以下的74.5%患者和INR 3.5以上的83.3%患者，且能減少超范圍INR值、不良反應發生率和縮短到達目標INR值的時間，甲狀腺功能正常和減退患者均可使用該模型。因此認為，ANN算法可有效提高華法林劑量預測準確度，并提供安全有效的劑量。

ALZUBIEDI等［25］以163例非洲裔美國人的年齡、體 質 量 、CYP2C9*1/*1、VKORC1、rs12777823、rs2108622、充血性心力衰竭和胺碘酮使用作為參數，研究對比了線性回歸與ANN 2種劑量模型，二者可解釋的劑量差異分別為48%和52%，即除了每周劑量不低于49 mg的患者組，ANN并不能比線性回歸模型更好地預測劑量。

3 分析與展望

3.1 越來越多的研究納入了基因參數

已報道的ANN華法林劑量模型中，初期的模型主要以人口統計學和臨床影響因素為參數，后面則有越來越多的研究納入了基因參數。關于基因參數是否有利于構建ANN模型存在一定爭議。部分研究者認為，基因參數對ANN建模貢獻不大，但遺傳因素對華法林劑量的影響共識已越來越多。更多學者對于華法林藥物基因學研究的臨床價值持樂觀態度，才有更多研究把基因參數納入ANN華法林劑量模型中，并在一定程度上得到了驗證。初期的研究模型未納入基因參數，也可能與收集到的數據類型有關，研究均為回顧性分析研究，在基因檢測并沒有那么普遍的情況下，想要收集過去病例的基因數據極其困難，故只能采用能收集到的人口統計學和臨床數據進行研究。隨著基因檢測技術在臨床的深入推廣，未來開展更多納入基因參數的前瞻性研究將成為可能。

絕大多數基于線性回歸構建的劑量模型的預測準確率為 50%（33.3% ～60.8%），其中非遺傳因素可解釋17% ～22%的劑量差異［26］。原因可能是很多剩余變量還有待發現，而現有很多變量無法用公式來量化表示，如飲食情況、藥物相互作用等。

3.2 線性模型存在一定的局限性

首先，線性模型對于非線性的因變量結果往往預測效果不佳；其次，線性模型對極端值預測不準。實際運用中，極端劑量的患者用藥風險最高。將線性回歸模型應用于華法林劑量研究可能并非最佳。ANN技術能模擬人的大腦對信息進行處理和非線型轉換，在復雜的藥動學和藥效學研究中更有優勢。因此，應用ANN技術預測華法林的療效和劑量，與線性回歸模型相比，具有一定的優越性。但ANN等機器算法是否更優于傳統的線性回歸算法，也存在一定的爭議［27］，目前尚未達成共識。

3.3 影響ANN技術應用于華法林劑量研究的原因分析

原因之一，是缺乏有效的學習算法及新型計算機的軟硬件支持。20世紀80年代，Hopfield網絡模型和BP算法提出后，ANN技術才迅速發展起來。如今，已有上100種神經網絡模型及算法來解決實際問題，大量的神經網絡軟件也已被開發應用，如Matlab神經網絡工具箱、NeuroSolutions，Neuroshell，Netset，Casenet等，這也將為ANN技術應用到華法林劑量研究中提供更多支持［28］。

和眾多的線性回歸模型一樣，華法林的ANN劑量模型研究雖然取得了一定進展，但離臨床推廣和應用還有較大距離。同一劑量模型對不同人群可解釋的劑量差異各不相同，這可能與不同種族間基因分布及相關非遺傳因素的差異相關。因此，將更多已被公認和華法林劑量相關的遺傳和非遺傳因素一同列入劑量方程中，開展目標人群針對性更強的大樣本、多因素研究并利用更大規模的臨床試驗去驗證其可靠性，或能建立更加適用的劑量預測模型，患者獲益更好。

3.4 展望

隨著信息處理技術和藥物基因組學研究技術的飛速發展及華法林藥物研究的進一步深入，更多的影響華法林劑量的遺傳和非遺傳因素將被發現，相關研究數據將日趨完善，華法林個體化用藥預測模型的構建將步入新時代，ANN技術的優勢也將越來越被充分利用。相信今后將有更多的有價值的華法林人工神經網絡用藥預測模型被構建。